[发明专利]一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗生素提取、合成技术领域，特别是涉及一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法。

背景技术

酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素又称超级泰乐菌素，是在泰乐菌素基础上经生物发酵半合成而得到的一种大环内酯类禽畜专用抗生素。作为一种新型大环内酯类抗生素，克服了许多大环内酯类药物的不足，具有高效、广谱、不易产生耐药性、毒副作用小等特点，成为目前临床上防治急性呼吸道系统和消化道系统疾病的良好抗生素，具有广泛的应用前景。

乙酰异戊酰泰乐菌是弱碱，可与酒石酸等形成盐。利用其理化性质，国内报道了其提取工艺，主要方法有有机溶媒萃取法、二次结晶法和盐析法，上述方法均存在不同技术问题，其中

1）萃取法：萃取法是采用有机溶媒作为萃取剂进行提取，该工艺①生产过程中容易出现乳化现象；②操作毒性大，容易对环境产生污染；③生产成本较高，不利于规模化大生产；④收率低，一般仅在80%左右。

2）二次结晶法和盐析法：目前国内超级泰乐菌素生产企业普遍采用二次结晶法或盐析法提取超级泰乐菌素，这两种工艺①在提取过程中产生了过多的杂质，导致成品质量检测杂质超标，溶解性不合格；②结晶效果差，晶体细碎，难以过滤；③生产成本较高，不利于规模化大生产；④收率低，一般仅在85～90%。

发明内容

 本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高提取收率，降低成本，减少环境污染，实现稳定、高效生产的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法。

为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于其工艺过程为：首先将乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液用草酸调整pH至1～1.5后静置20～30min，再用10%～15%的液碱氢氧化钠回调pH至4.5～5.5，再次静置20～30min，然后升温至40～50℃后进行板框过滤，所得滤液加水稀释至其体积的3～5倍后脱色，在25～30℃条件下对滤液进行纳滤，所得纳滤液经结晶分离、水洗、成盐和喷雾干燥后得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素。

所述pH调节速度为每隔2～3min，pH值改变1个单位。

所述板框过滤所用滤布的材质是涤纶或丙纶。

所述脱色是指在40～50℃条件下，加入脱色剂，搅拌和静置时间分别控制在20～30min，脱色结束后进行固液分离。

所述脱色剂为活性炭或硅藻土与氯化钾或氯化钠的混合物，其中，活性炭或硅藻土用量为滤液体积的0.1～0.3%，氯化钾或氯化钠的用量为滤液体积的2～4%。

所述纳滤所用纳滤膜采用孔径为1～2nm、能够截留分子量大于500的中空纤维膜，膜材质为混合型复合纳滤膜；纳滤过程中，压力控制在0.2～0.4MPa，纳滤的浓缩体积倍数为2～6倍。

所述结晶分离过程为：

1） 将乙酰异戊酰泰乐菌素滤液转移至结晶罐；

2） 启动搅拌设备，搅拌强度控制在1.3～1.7w/m³；

3） 用纯化水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至5～10倍；

4） 采用液碱溶液调节pH至7～8；

5） 加入丙酮，用量为滤液体积为的50～60%；

6)  升温至55～60℃，真空度控制在-0.06～-0.1MPa；

7) 目测发现酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素结晶现象，采用流加法加入丙酮，加入量为初始丙酮加量的5～10%，计量蒸发的丙酮，当其体积为加量的90～95%，停止加入丙酮，保温40～60min；

8) 缓慢恒速降温冷却至25～30℃，固液分离。

所述水洗是指将结晶分离后的乙酰异戊酰泰乐菌素固体用纯化水进行水洗，用量比例为纯化水∶乙酰异戊酰泰乐菌素固体=2～4∶1（L/kg），水洗结束，收集固体乙酰异戊酰泰乐菌素。

所述成盐是指将水洗后的固体乙酰异戊酰泰乐菌素转移至合成反应釜，加入纯化水，用量为1.6～1.8L/kg，然后在转速50～60r/min，温度30～40℃下，多次少量地加入酒石酸固体颗粒，调节pH至3.0～3.5，继续搅拌并保温50～60min，保温结束，加入纯化水，配置30～40%酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液。

1所述喷雾干燥是指将成盐所得的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中，控制进风温度150～160℃，出风温度60～80℃。

本发明的技术优势：

1 本发明可有效提高超级泰乐菌素的提取收率，其中结晶收率达到90～95%，高于国内同类水平。