[发明专利]一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物的新晶型及其制备方法，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼新晶型M晶型及其制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司开发的一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物。FDA已于2001年5月批准甲磺酸伊马替尼用于治疗慢性骨髓性白血病，2002年2月FDA进一步批准该药用于胃肠基质肿瘤的治疗。

甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞行为。

甲磺酸伊马替尼是第一个在明确癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个里程碑。

甲磺酸伊马替尼化合物最早由希巴-盖吉股份公司（诺华公司）公开，中国专利为CN93103566.X。诺华公司先后公开了该化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形态（CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6和CN201010586080.5），并且阐述了β晶型为最稳定晶型，其他晶型在常温下，尤其在有水、醇、酮存在时易转变为β晶型。

随后，NATCO PHARMA LTD 先后公开了α2型晶型及I和II型晶型（US2008255138、WO2006054314）；HETERO DRUGS LTD公开了H1型晶型（US2005234069）；南京卡文迪许生物工程技术有限公司、严荣申请甲磺酸伊马替尼多晶型物I和II（CN201110032923.1、CN201110141335.1）；江苏豪森药业股份有限公司、江苏豪森医药研究院有限公司公开了晶型A（CN201010176726.2）；多晶型物N、多晶型物Y、多晶型物Z分别由WO2011108953、WO2011100282、WO2011100282公开。

值得关注的是，欧洲药品评价局EMEA在2013年4月，提出了指导原则《GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES 》和针对伊马替尼的欧洲药典讨论稿草案，其中对于具有基因毒性的杂质T4，制定限度为不得过2ppm/天。上述专利中，均未公开所述晶型中杂质T4的含量如何，以及如何控制T4的含量。

对于甲磺酸伊马替尼上市产品，规定其有效期为24个月，然而本发明的发明人发现，β晶型长期24个月稳定性研究结果表明，制剂中T4的含量为3.69ppm，超过了规定，详见本发明实施例7。

为了更好的满足EMEA针对伊马替尼的指导原则中对于T4含量的限定，迫切希望寻求一种满足需要的晶型。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种新的甲磺酸伊马替尼晶型，本发明将其命名为M晶型，该晶型易于制备，具有良好的稳定性及制剂成型性，为甲磺酸伊马替尼在医药工业的应用提供了新的选择。由该M晶型的甲磺酸伊马替尼制备的组合物，体现出良好的体外溶出性质，以及良好的生物利用度。

最为重要的一点是，甲磺酸伊马替尼原料及片中均含有杂质T4（化学名：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶），结构式如下，杂质T4不仅是工艺杂质，同时也是降解产物，且该杂质具有潜在的基因毒性，因此需对其限度进行严格控制。2003年FDA批准GLEEVEC（即格列卫）用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤的成人患者及其他两种疾病时，并未对T4的存在及含量予以要求。

直到2013年，欧洲药品评价局EMEA提出了针对伊马替尼的指导原则《GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES 》，根据这一指导原则按以下公式计算T4的限度：甲磺酸伊马替尼的最大日服用量为800mg，即0.8g/天，TTC为毒理学关注阈值，即每天摄入1.5μg的基因毒性杂质是可以接受。

参照EMEA指导原则及欧洲药典讨论稿草案制定T4限度为不得过2ppm，本发明提供的M晶型甲磺酸伊马替尼中杂质T4可以严格控制在限度规定范围内。