[发明专利]合成β-支链α-氨基酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成β-支链α-氨基酯的方法。

背景技术

光活性β-支链α-氨基酸是一种在生物体、医药、有机合成等领域具有重要应用价值的物质。它们不仅是肽、蛋白质的基本结构单元，还是很多药物的核心骨架。在有机化学中，β-支链α-氨基酸不仅可以作为重要的合成中间体，手性催化剂，也可以作为重要的手性配体。

目前工业上生产β-支链α-氨基酸的方法主要有拆分法、生物酶和化学酶催化法。拆分法容易造成原料的浪费。对于酶催化法，由于酶的专一性使合成的β-支链α-氨基酸的种类受到限制。在有机合成中制备β-支链α-氨基酸的主要方法有亚胺的不对称亲核加成，烯胺的不对称氢化等。人体内β-支链α-氨基酸的合成是在维生素B6作用下，通过β-支链α-酮酸在特定转氨酶催化的转氨化反应实现的。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成β-支链α-氨基酯的方法。

本发明提供的制备式II所示β-支链α-氨基酯的方法，包括如下步骤：

1）在惰性气氛中，将式I所示β-支链α-酮酸酯、式Ⅲ所示苄胺、催化剂和干燥剂于第一有机溶剂中进行反应，反应完毕过滤掉干燥剂，得到式IV所示化合物；

所述催化剂为式A或式B所示化合物；

所述式I、式II、式Ⅲ、式A和式B中，R均为-CHR¹₂、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、、C3-C9的烯基、4’-四氢吡喃基、4’-四氢硫代吡喃基、4’-哌啶基或3’-环戊烯基；

其中，R¹为甲基、乙基、丙基、烯丙基、噻吩、萘基或取代苯基；所述取代苯基中，取代位为邻位、对位或间位，取代基为甲基、甲氧基、硝基、氰基、苄氧基、氟原子、氯原子或溴原子；

R²均为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；

R³均为乙基或乙烯基；

R⁴均为-OH、-NH₂或-OTf；

所述式Ⅲ中，X为苯环上邻、间、对位任意位置的单取代或多取代，取代基选自氢原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、硝基、三氟甲基和羟基中的至少一种；

2）将步骤1）所得式IV所示化合物溶于由第二有机溶剂和稀盐酸组成的混合液中，进行水解亚胺反应，反应完毕后加水稀释，用第三溶剂萃取，合并有机相，用稀盐酸反萃合并后的有机相，合并水相，用固体无机碱调节所述水相为碱性后，用第四有机溶剂萃取水相，将所得有机相干燥，柱层析得到所述式II所示β-支链α-氨基酯。

上述方法的所述步骤1）中，所述式A所示化合物具体为如下式A-1至式A-5所示化合物中的任意一种：

所述式B所示化合物具体为式B-1所示化合物：

所述干燥剂为分子筛、硫酸镁或硫酸钠；

所述第一有机溶剂为甲苯、苯、异丙醇、二氯乙烷、二氧六环或乙腈；

所述式Ⅲ所示苄胺的投料摩尔用量为所述式I所示β-支链α-酮酸酯的1-3倍；

所述催化剂与式I所示β-支链α-酮酸酯的投料摩尔用量比为1：2～10；

所述反应步骤中，时间为60～96小时，具体为72小时，温度为25～100℃，具体为80℃。

所述步骤2）中，所述步骤2）中第二有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈；

所述第三有机溶剂为正己烷或乙醚；

所述第四有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；

所述由第二有机溶剂和稀盐酸组成的混合液中，第二有机溶剂和稀盐酸的体积比为1：0.1-10，具体为1：1；

所述稀盐酸的浓度均为0.5～3.0摩尔/升，具体为1、2或1-2摩尔/升；

所述固体无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠。

所述步骤2）水解亚胺反应步骤中，温度为室温，时间为0.5-12小时，具体为1小时；

所述柱层析步骤中，装柱溶剂为由体积比为1:100的三乙胺和乙酸乙酯组成的混合液；洗脱剂由体积比15-40：1的乙酸乙酯和甲醇组成的混合液；所用柱的填料为200-300目的硅胶，规格为直径1cm×高15cm。

具体的，所述式II所示化合物为如下化合物中的任意一种：