[发明专利]一种含有非诺贝特的片剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有非诺贝特的片剂及其制备工艺。

背景技术

非诺贝特是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，极易溶于氯仿,易溶于丙酮或乙醚,略溶于乙醇,几乎不溶于水。结构式如下：

1975 年发布非诺贝特的临床试验用药报告，后由法国 Fournier公司首度开发并于1998 年在美国上市。非诺贝特作为一种常用的降血脂药， 其反复用药无蓄积性，使得其相较于同类降血脂药物更安全有效， 而且非诺贝特在调节血脂的同时，能够有效的维持白细胞脂质代谢的平衡，并且调节炎性细胞因子的产生，自上市以来在临床上得到了广泛的应用。随着人类生活水平的提高，伴随着的是各种血脂类疾病的发生率也增加，故非诺贝特作为调节血脂疗效极佳的药物进行深层次开发并投入市场，具有极大的经济价值和社会效应。但是非诺贝特难溶的属性以及溶出度差，使得非诺贝特的生物利用度低，如何在保证安全有效的情况下提高非诺贝特溶出度，从而提高其生物利用度，一直是制药领域研究的一个重大课题。

目前，国内许多制药公司常用微粉化、与表面活性剂共微粉化及固体分散体技术、缓释制剂和纳米颗粒制剂的方法来提高非诺贝特生物利用度。其中代表性的专利技术包括：CN1360499A采用微粉化的非诺贝特与作为增溶剂的粘合性纤维衍生物以及表面活性剂的结合来提高活性成分的量从而提高生物利用度；中国专利 20081016197.2 公开了一种自微乳的液态非诺贝特制剂其组成为非诺贝特、MCT、 油酸、EL-35、 1,2-丙二醇（5:20:20:40:20，W/W），均采用大量的表面活性剂，存在对胃肠道的刺激及毒性问题。 

CN1496738A与CN102188398A都通过采用与表面活性剂共微粉化技术适度提高了非诺贝特的生物利用度， 但是药物的纳米颗粒制造技术以及大量的表面活性剂的使用给现代企业的规模化生产和患者的药品顺应性带来了极大的难题。

CN101502497B 公开了一种非诺贝特药物组合物，其处方为非诺贝特，聚乙二醇 6000 或泊洛沙姆，山嵛酸甘油酯或甘油棕榈酸酯，聚乙二醇月桂酸油酯或乙二醇单乙基醚，聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。该发明利用原辅料本身的物理化学性质，通过把药物微粒化与微粒化药物分散相结合，再经过超声振荡或高压均质技术获得非诺贝特片剂。该方法的出发点思路很好，但是工艺设备要求高，生产成本高昂，不适应企业规模化生产需求。

CN102424653A 公开了一种非诺贝特药物组合物，其组合物包括阿托伐他汀钙、非诺贝特、明胶、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、碳酸氢钠。该发明采用粉末X射线衍射测定法和直接压片的工艺，工艺操作简便，但是对设备要求有严格的限制，产品有较好的崩解时限和溶出度，但是处方复杂，直接压片对设备要求高。

CN102188398A公开了一种非诺贝特药物组合物，通过添加水溶性载体材料如聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类等从而提高非诺贝特的生物利用度，但是该技术需要大量的水溶性载体材料，对非诺贝特的疗效有一定的影响。

CN102784116A公开一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，该分散片包含主药、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂及适量粘合剂。生产的分散片崩解迅速，分散均匀，服用方便，溶出度比普通片剂高20%以上。但是对于难溶性的非诺贝特而言，仅仅快速崩解，对溶出度提高有限。同时文件中也加入了表面活性剂，存在对胃肠道刺激及毒性问题。

通过检索发现，现有技术均未能提供一种制备工艺简单、溶出迅速、毒副作用小的非诺贝特制剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、溶出迅速、毒副作用小的非诺贝特片剂。

为了实现本发明的目的，发明人将非诺贝特溶于有机溶剂，然后将此溶液作为粘合剂在药用辅料上制粒，因药物以分子状态分散，有可能会提高溶出度。但实验结果表明，溶出度有所提高，但药物未完全溶出，这可能是在制粒过程中，随着有机溶剂的挥发，粘合剂溶液中药物析出晶体颗粒，因此不能完全溶出。进一步地，发明人考虑到如果在有机溶剂中加入一种药学上可接受的增溶剂，将可能会进一步提高溶出度。为此，发明人进行了大量创造性劳动后意外地发现，当在非诺贝特的乙醇溶液中加入氨丁三醇，然后在药学上可接受的辅料上制粒并压片后，非诺贝特溶出迅速，30min内完全溶出。