[发明专利]D,L-扁桃酸及衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及精细化工领域，具体涉及D,L-扁桃酸及衍生物的制备方法。 

背景技术

扁桃酸（Mandelic acid）是一种重要的计划生育手性药物，本身具有杀精子和灭滴虫的双重功效。扁桃酸同时也是许多重要手性药物的中间体原料，以扁桃酸为前体可以合成血管扩张药环扁桃酯、尿路感染消炎药扁桃酸乌洛托品、滴眼药羟苄唑和镇痉药扁桃酸苄酯等药物。目前，市场上销售的扁桃酸有左旋扁桃酸、右旋扁桃酸和扁桃酸消旋体等，不同手性的药物作用于生物体时，在生物活性、代谢过程及毒性等方面往往存在显著差异，因此，手性化合物扁桃酸开发前景广阔。 

现有的扁桃酸的制备方法有苯甲醛相转移催化法、苯-乙醛酸法、苯乙酮氯化法和传统的苯甲醛氰化法。 

苯甲醛相转移催化法是以苯甲醛为起始原料，在碱性环境中与氯仿混合，在相转移剂催化剂作用下一步反应得到扁桃酸，反应液经萃取、干燥、蒸发、重结晶等后处理后得到产品。但是该工艺由于在碱的作用下苯甲醛容易发生歧化反应，生成难分离的苯甲酸，并且生产成本较高。 

苯-乙醛酸法是以乙醛酸为起始原料，在醋酸介质中与苯一步反应得到扁桃酸，反应液经分相、调pH、浓缩、过滤、干燥等后处理过程得到产品，收率不高并且乙醛酸价格昂贵，成本较高。 

苯乙酮氯化法是以苯乙酮为起始原料，经氯化得到二氯苯乙酮，再经过碱水解、酸化、萃取、浓缩等过程得粗品，粗品重结晶得到产品。收率以苯乙酮计80%，是目前主要的工业化生产方法，但本方法步骤较多，而且过程中使用 有机溶剂不仅仅难以避免环境污染，对工艺生产也是不利的。 

传统的苯甲醛氰化法是以苯甲醛、亚硫酸钠、氰化钠反应或者以苯甲醛在有机溶剂中与无水氢氰酸反应加成扁桃腈，扁桃腈经分离后水解得到扁桃酸反应液，反应液经过甲苯脱水除盐、结晶等后处理过程得到粗品，粗品经过有机溶剂重结晶得到产品，收率以苯甲醛计为55%。专利CN100398507C公开了一种D,L-扁桃酸的制备方法，该方法虽然未使用有机溶剂，并且尽可能使其母液循环套用，但是该方法产率低，废液中带有一定量的D,L-扁桃酸产品，随废液的排放而损失掉，产品纯度低，产品中含有一定量的硫酸铵或者氯化铵，三废量大，排放的母液中含有大量的产品D,L-扁桃酸，造成母液的生化处理困难，无机酸铵盐质量差，纯化处理难度大。专利CN1709850A公开了一种D,L-扁桃酸的制备方法，是苯甲醛与氧化氢气体或氢氰酸水溶液在酸性或碱性催化剂的作用下反应合成扁桃腈，扁桃腈在无机酸的作用下水解而制备得到含有D,L-扁桃酸和无机酸铵盐的水解液，该水解液经过冷却结晶得到D,L-扁桃酸粗品及含有D,L-扁桃酸和无机酸铵盐的母液，D,L-扁桃酸粗品经脱色、结晶等处理最终得到D,L-扁桃酸成品，而含有D,L-扁桃酸和无机酸铵盐的母液，通过向母液中加入无机碱性物质，经浓缩后冷却结晶、离心除去无机酸铵盐，母液循环套用。但该方法存在以下缺点：（1）通过冷却结晶的方法分离D,L-扁桃酸和无机酸铵盐，产品中会带有一定量的无机酸铵盐，并且母液中还含有大量的产品D,L-扁桃酸，导致产品的收率和产品质量差；（2）向母液中加入无机碱性物质处理，经浓缩、冷却结晶的步骤不能完全除去无机酸铵盐，母液中的D,L-扁桃酸和无机酸铵盐均是弱酸性，加入无机碱性物质后均会产生化学反应，无机酸铵盐与无机碱性物质反应会产生新的无机盐留在母液中，母液循环套用，新的无机盐累积难以分离纯化，最终产品纯度低。 

针对扁桃酸的分离纯化，专利CN100567247C公开了一种采用膜分离技术制备扁桃酸的方法，含有扁桃酸的物料，经超滤膜分离技术去除蛋白质和多糖等大分子杂质后，流出液再经纳滤膜分离技术脱盐，浓缩液经减压回收溶剂、真空浓缩、干燥制成扁桃酸粗品，该方法中超滤膜和纳滤膜的成本较高。专利 CN100434413C公开了一种采用弱碱性阴离子交换剂分离纯化扁桃酸的方法，将含有扁桃酸的溶液，用弱碱性阴离子交换剂吸附至饱和，用水洗去未发生离子交换的残留液，再用一定浓度的洗脱剂洗脱扁桃酸组分，浓缩干燥得扁桃酸粗品，该方法中，不仅对离子交换树脂的要求较高，而且在用水洗去未发生离子交换的残留液这一步操作中，水洗时间不易掌握，水洗时间长，会将扁桃酸组分洗出，时间短了残留液冲洗不干净。 

发明内容