[发明专利]α-萜品烯醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于平喘药物制备领域，具体涉及一种α-萜品烯醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

艾叶油为菊科植物艾（Artemisia argyi）的干叶或鲜叶中所含的挥发油，能直接松弛气管平滑肌，对抗原、乙酰胆碱和组胺诱发的气管平滑肌痉挛和哮喘均有保护作用。还具有抗过敏作用，可抑制致敏肺组织释放过敏的慢反应物质（SRS-A），并能拮抗SRS-A和5-羟色胺的作用。亦具有一定的祛痰、镇咳作用。对心脏无兴奋作用，主要用于支气管哮喘和哮喘型慢性支气管炎。

α-萜品烯醇是从艾叶油中提取的一种平喘有效成分，结构如式（Ⅰ）所示，化学名称为：α,α,4-三甲基--3-环己烯-1-甲醇。卞如濂等人报道了α-萜品烯醇的药理作用（“新平喘药—α-萜品烯醇的药理作用”，《中国药理学通报》，1987年第3卷第6期，323页～328页），发现α-萜品烯醇在豚鼠整体和离体实验中具有气道松弛作用，能升高气管平滑肌内cAMP含量,还有抗过敏、镇咳和祛痰作用,并且毒性低,为一安全有效的新平喘药。α-萜品烯醇不同于β受体激动剂,对豚鼠离体心房具有抑制作用。

α-萜品烯醇是艾叶油中主要起平喘作用的成分，在治疗哮喘解痉作用中起效很快，但有效作用时间短，并且其生物利用度和平喘活性也待进一步加强。

发明内容

本发明提供了一种α-萜品烯醇衍生物的制备方法及其在制备治疗平喘药物中的应用，同α-萜品烯醇相比，该α-萜品烯醇衍生物具有更好的平喘作用，并且作用时间更长。

一种α-萜品烯醇衍生物，结构如式（Ⅱ）所示：

式（Ⅱ）中，R为氢或者C₁～C₅烃基。

本发明中，通过在α-萜品烯醇的羟基上进行酯化反应，得到的羧酸酯类前药可在体内缓慢水解，释放出母体药物，从而延长了作用时间。同时，经过酯化后的药物的疗效比α-萜品烯醇的疗效更强。

作为优选，所述的R为氢或者C₁～C₅烷基；作为进一步的优选，所述的R为H（即甲酸酯）、甲基（即乙酸酯）、乙基（即丙酸酯）、丙基（即正丁酸酯）、异丙基（即异丁酸酯）或叔丁基（即特戊酸酯）。作为更进一步的优选，所述的R为H、甲基或乙基，采用这些取代基时，所述的α-萜品烯醇衍生物便于制备，活性好，并且副作用较小。

本发明还提供了一种所述的α-萜品烯醇衍生物的制备方法，包括如下步骤：

在对甲基苯磺酰氯的作用下，α-萜品烯醇与酸或者酸酐在18～30℃温度下发生酯化反应，反应完全后经过后处理得到所述的α-萜品烯醇衍生物；

所述的酸的化学式为RCOOH，所述的酸酐的化学式为(RCO)₂O，R的定义与之前的定义相同。该制备方法操作简单，得到的α-萜品烯醇衍生物的收率和纯度高。

化学反应式如下：

其中，甲酸或者甲酸酐的用量为过量，无特别严格的要求；对甲苯磺酸的用量为催化量即可，一般为原料α-萜品烯醇质量的0.1～1%左右。

本发明还提供了一种所述的α-萜品烯醇衍生物在制备平喘药物中的应用。

作为优选，所述的平喘药物用于治疗哮喘病、慢性支气管炎或者感冒咳嗽。

作为进一步的优选，所述的α-萜品烯醇衍生物中的R为甲基；

所述的平喘药物用于治疗哮喘，当R为甲基时，应用于治疗哮喘时，效果最好，尤其是在剂量较低的时候。

作为另外的优选，所述的平喘药物用于缓解肺动脉高压的症状。α-萜品烯醇的衍生物对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压有一定保护作用，能改善血流动力学指标，降低右心室收缩压，减轻右心室负荷，降低右心肥厚指数，缓解肺血管重塑。作为进一步的优选，所述的α-萜品烯醇衍生物中的R为H或者甲基，此时，在缓解肺动脉高压的症状方面的活性远高于其他衍生物。

作为优选，所述的平喘药物含有所述的α-萜品烯醇衍生物和至少一种药学上可接受的载体。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

（1）在α-萜品烯醇的羟基上引入羧酸酯形成的羧酸酯类前药可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效和作用时间。

（2）通过使用一元酸对α-萜品烯醇进行改构，可以有效地改善生物利用度，提高平喘活性。

附图说明

图1为实施例1制备得到的甲酸酯的核磁共振氢谱图；

图2为实施例2制备得到的乙酸酯的核磁共振氢谱图；