[发明专利]含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。

背景技术

点击化学，由2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless首次提出，目前主要指的是一类Cu(I)催化的叠氮化合物与炔基化合物反应生成1,2,3-三氮唑五元环化合物的反应。由于其反应条件温和、反应产率高，产物后处理简单等诸多优点而在药物先导化合物的优化、化合物库的组建中得到了广泛应用。1, 2, 3-三唑表现出了多种生物活性，如抗炎，抗过敏，抗结核，抗菌，抗HIV活性等。最近，其在抗肿瘤药物先导化合物发现中的应用受到越来越多的关注。多个研究小组利用点击化学将1,2,3-三唑和其它药效基团进行连接，合成得到了一些具有优秀抗肿瘤活性的化合物。例如Kamal小组在鬼臼毒素中引入1, 2, 3-三唑(如下式)，合成了一系列抗肿瘤活性优于etoposide的化合物（H.M.Sampath Kumar. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46, 1983-1991）。

另外，已有报道证实，嘧啶类化合物具有非常广泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。但将二者结合到一起研究的报道较少，因此本研究具有非常重要的价值。本发明利用点击化学将1,2,3-三唑活性片段引入到嘧啶结构中，合成新型含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物。该类化合物对多种肿瘤细胞表现出了抗肿瘤活性，新型含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物的合成将丰富点击化学在药物化学领域的应用，拓宽嘧啶类化合物的研究领域。同时，对进一步研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物。

本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成含三唑基的嘧啶类化合物的方法。

本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明所述一类新型含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物具有如下通式：

 

R₁为氢、不同位置单取代的氟、氯、甲氧基、甲基、硝基或三氟甲基；

R₂为不同位置单取代的氟、氯、或甲基；

R₃为氢、不同位置单取代的氯、溴、甲基、异丙基或3,4,5-三甲氧基。

优选如下取代基：

R₁为不同位置单取代的氟、氯、甲氧基、甲基；

R₂为不同位置单取代的氟或氯；

R₃为氢、不同位置单取代的氯、溴、甲基或异丙基。

 优选如下化合物之一：

I-1：R₁ = H；R₂ =ο-Cl；R₃ =H；

I-2：R₁ =ο-Cl；R₂ =ο-Cl；R₃ =H；

I-3：R₁ =ο-F；R₂ =ο-Cl；R₃ = H；

I-4：R₁ =ο-CH₃；R₂ =ο-Cl；R₃ =H；

I-5：R₁ =ο-OCH₃；R₂ =ο-Cl；R₃ =H；

I-6： R₁ =m-CF₃；R₂ =o-Cl；R₃ =H；