[发明专利]一种合成β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法。

背景技术

α,β-不饱和烯酮种类繁多，应用广泛。分子中含有α,β-不饱和羰基结构的化合物通常被用作一系列化学反应的底物，这些反应包括Michael加成，Morita–Baylis–Hillman反应，Diels-Alder反应以及某些有机催化反应。然而，α,β-不饱和羰基化合物的重要性不仅仅体现于此，其中许多物质具有独特的药理性质，比如抗癌活性、细胞毒性以及可作为消炎药、镇痛剂和祛热剂，此外还有一些被视为潜在的抗细菌剂、抗真菌剂。鉴于α,β-不饱和烯酮在有机合成及生物医药领域的重要应用，在其分子中选择性地引入氟原子不但可以显著改变α,β-不饱和烯酮的反应性能，同时也能明显提高生物活性。

利用导向基团控制选择性地实现碳氢键地直接氟化反应是最近几年来碳氟键构建研究领域的一个热点，由于其避免了预官能化的芳基衍生物的使用而具备原子经济性高、底物范围广等优点。在目前已经报道的相关研究中涉及了芳基sp²碳氢键以及sp3碳氢键的氟化，而对于烯基sp²碳氢键的活化氟化反应却没有报道。我们通过羰基肟醚基团的导向控制成功实现了芳基sp²碳氢键的活化氟化反应，因此我们尝试通过类似的体系实现烯基sp²碳氢键的直接氟化，在α,β-不饱和烯酮化合物的β-位选择性地引入氟原子。

在此背景下，本发明提供了一种新型的烯基sp²碳氢键的选择性氟化体系，其对于不同取代基取代的α,β-不饱和烯酮化合物具有较好的普适性，同时反应条件温和、操作简便，具有良好的应用前景。

发明内容

本发明提供了一种合成β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的新方法。通过α，β-不饱和烯酮化合物中引入可移除的肟醚导向基团，在钯催化剂、氟化试剂和添加剂存在的条件下实现α，β-不饱和烯酮化合物β-位高选择性的烯基sp²碳氢键直接氟化，从而合成得到β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物。

具体的，本发明采用的技术方案如下：

一种合成式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法，所述方法为：式I所示α，β-不饱和烯酮化合物经过肟化反应制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物;式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在10～100℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物，式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物通过酸的作用水解制得式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物；

式I～式IV中，R¹、R²、R³各自独立为甲基、氯或苯基。

更优选的，所述R¹为甲基，R²为氯，R³为苯基。

具体的，所述方法包括以下步骤：

（1）式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠加入水和乙醇的混合溶剂中，加热至回流反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a后处理制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；所述式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠的物质的量之比为1:1.0～5.0:1.0～5.0,优选为1：2～4:2～4；

所述水和乙醇的混合溶剂中，水、乙醇的体积比通常为1：2～4，优选1：3。

所述水和乙醇的混合溶剂的体积用量通常以式I所示α，β-不饱和烯酮化合物的物质的量计为5～30mL/mmol。

步骤（1）的反应时间通常为1～5小时，优选2小时。

所述反应液a后处理的方法为：反应液a中加入乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物。

（2）式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在10～100℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；