[发明专利]一种含硝酸酯类药物的两段脉冲释药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种含硝酸酯类药物的两段脉冲释药系统及其制备方法，该释药系统能够在胃肠道内以定时、零级释放模式释放硝酸酯类药物。

背景技术

心血管疾病是当今世界上威胁人类健康最严重的疾病之一，也是全球范围内造成死亡的最主要原因，其发病率和死亡率已超过了肿瘤而跃居第一位，成为当今世界人口的第一大死因。对于数以千万计的心血管疾病患者而言，如何通过有效的干预手段降低心血管疾病发病率与死亡率，已成为一个日益迫切的重大公共卫生问题。

冠心病（冠状动脉粥样硬化性心脏病）是一种常见的心血管疾病，是由于供给心脏营养物质的血管即冠状动脉发生严重粥样硬化或痉挛，使冠状动脉狭窄或阻塞，血栓形成造成管腔闭塞，导致心肌缺血缺氧或梗塞的一种心脏病，亦称为缺血性心脏病，其临床最常见症状为心绞痛。

硝酸酯类药物可减轻心脏做功和心肌耗氧量，改善心肌供血，缓解心绞痛和心力衰竭症状，是临床上最为常用的冠心病治疗药物。在众多心血管治疗药物不断涌现的今天，硝酸酯类药物由于在冠心病、心绞痛治疗方面的出色疗效，依然是心血管疾病的治疗过程中，使用最为广泛的一类药物。

经专利检索，与硝酸酯类药物有关的制剂专利包括：含硝酸异山梨酯的贴剂（CN98800181.0），硝酸异山梨酯急救贴剂（CN00130223.X），硝酸异山梨酯注射剂的制备工艺（CN200310117201.1），单硝酸异山梨酯氯化钠注射液（CN200410030825.4），单硝酸异山梨酯口腔崩解片（CN200610067594.3）等。

尽管硝酸酯类药物在冠心病、心绞痛治疗方面具有出色疗效，但硝酸酯类药物的普通制剂，在临床使用过程中极易产生耐药性。上述专利均属于硝酸酯类药物的普通制剂，在使用过程中，易产生头痛、耐药性等不良反应。如何合理用药、防止耐药性的产生是硝酸酯类药物临床运用过程中的一个关键问题。有研究表明，采用不对称性时间间隔的给药方式（偏心给药法），可预防和缓解硝酸酯类药物耐药性的发生；但是，由于该方案需要患者在一天中的特定时间段内（早晨8点和下午3点）准时服药，服药时间点特殊，多数患者难以长期坚持，患者顺应性较差，导致药物治疗的有效性降低，难以达到预期的治疗效果。

硝酸酯类药物在临床上的另一个潜在问题是反跳现象，即连续使用硝酸酯类普通药物，在用药间隔期间心绞痛病人更容易出现心肌缺血现象，诱发或加重心绞痛，甚至是猝死。对于充血性心力衰竭病人，突然停药，可导致心脏指数的反跳下降，血压升高，血液循环阻力增加，这可能是由于体内硝酸酯的浓度突然降低，使体内导致血管收缩的因素突然失去控制而造成的。

综上所述，对于硝酸酯类药物，比较理想的情况是采用缓释、控释等药物制剂手段，在防止耐药性的产生的前提下，给患者提供长效、稳定的血药浓度，一天服药一次，避免普通短效制剂血药浓度的剧烈波动，所致的头疼等不良反应，增加患者用药的顺应性。

渗透泵控释制剂是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力、以零级释放动力学为特征的一种制剂，是缓、控释制剂的典型代表。渗透泵控释制剂能够在一定时间范围内以恒定的释药速率释放出药物活性成分，并且不受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，具有较好的体内外相关性，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，减少服药次数，提高药物的安全性、有效性和顺应性。

中国专利CN200810130483.1、CN200810187210.0、CN200810146190.2CN200910199426.3公开了硝酸酯类药物渗透泵控释制剂的制备方法，实现了硝酸酯类药物长效、缓释的要求，改善了患者用药的顺应性。

尽管已有研究证明，上述恒速释放剂型可以改善和减少药物的不良反应，但这些剂型在临床表现中仍不是完全令人满意。上述专利技术的关键缺陷在于，对于普通的渗透泵控释制剂而言，晨起服药后，无法实现即时起效，对于冠心病、心绞痛患者，往往产生十分严重的后果，使患者在清晨心绞痛发作的高危时段里，由于无法快速达到有效治疗浓度而发病。一项来自欧洲的多中心临床研究表明，心绞痛的发作具有明显的时辰节律性，心绞痛的发作存在上午晨起时和午后两个发作高峰，醒后1小时为心绞痛的高发作区间；50%的心绞痛发作于晨醒后6小时。对心绞痛患者24小时心电图监测得到的心绞痛发作规律显示，心绞痛大多发生在白天活动的时候，而晚上和夜间发作较少。