[发明专利]一种他唑巴坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他唑巴坦的制备方法。 

背景技术

他唑巴坦(tazobactam)是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。 

化学名：[2S-(2α,2β,5α)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环-[3,2,0]-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。 

结构式： 

最早由Hall T.W等人从6-氨基青霉烷酸(6-APA)出发制得，它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。

文献报道有关他唑巴坦合成工艺按照三氮唑环引入方式的不同主要有两种制备方法：叠氮化合物环加成合成三氮唑五元环和直接加侧链三氮唑环。 

制备方法一：叠氮化合物环加成法，如下图所示： 

叠氮化合物环加成制备法，是以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，经过开环、氯化、叠氮、氧化、炔化环合加成、脱保护步骤制得他唑巴坦，虽然每个步骤都相当简单，易于工业化生产，目前大部分生产厂家采用此路线，但其路线较长，且在叠氮化反应中有大量六元环副产物生成，总收率较低。

制备方法二：直接加侧链三氮唑环 

直接加侧链三氮唑环制备法主要采用二硫开环物在醋酸汞或汞氧化物存在下直接与1H-1，2，3-三氮唑发生的亲核取代的合环(US4898939)，或者直接与1H-1，2，3-三氮唑的银盐在碘的催化下反应制得(Synthesis, 2005,3,442-446)，如下图所示：

以及利用甲基氯化物在碱性环境和碘催化下与1H-1，2，3-三氮唑取代生成目标产物(CN200810238479；上海海第二医科大学学报，2009,20(5)：388-391)，如下图所示：

直接加侧链三氮唑环制备法由于其合成路线短，避免了高温高压加成危险性，是目前他唑巴坦药物合成研究的热点。由于化合物（4）中硫原子孤对电子较多，对卤原子（Cl、Br、I）离去有推动作用，在碱性作用下，受到1H-1,2,3-三氮唑中亲核离子的1H进攻，生成的碳正离子容易发生重排，生成六元环副产物机率较高，若把硫原子氧化成砜，硫原子无孤对电子提供，虽然能增加其稳定性，但同时对卤原子（Cl、Br、I）的离去有钝化作用，使得亲核取代难以发生，同时使用到昂贵的重金属原料汞盐和银盐，成本较高，对环境污染较大，极大的制约了工业化规模生产。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的提供了一种能有效抑制引入三氮唑环反应过程中碳正离子重排生成六元环的副产物的方法，该方法安全性高，收率高，适合清洁化、工业规模化生产。 

本发明的技术方案是：一种他唑巴坦的制备方法，是由以下步骤组成： 

（1）以青霉烷酸二苯甲酯亚砜(化合物2)为原料，经热裂解反应得到中间体3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯(化合物3)；

（2）以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯(化合物3)为原料经溴化反应、催化氧化反应和阴离子树脂载体作用下与1H-1,2,3-三氮唑反应得到重要中间体2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物6)；

（3）以2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物6)为原料在高锰酸钾和冰醋酸作用下进一步氧化为关键中间体2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物(化合物7)；

（4）以2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物(化合物7)为原料在间甲酚作用下脱保护基得到目标产物他唑巴坦(化合物1)；

本发明的合成路线如下：