[发明专利]一种简便的4-甲基-5-烷氧基噁唑制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，4-甲基-5-烷氧基噁唑是制备维生素B₆的重要中间体，属于医药生物化工技术领域。

背景技术

维生素B₆(Vitamin B₆，简称VB₆)是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，广泛应用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素B₆在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在，并且该三种形式在一定条件下，于体内可相互转化。工业合成的一般为吡哆醇盐酸盐，通常采用化学合成法生产维生素B₆，研究和生产多集中于“噁唑法”合成工艺的改进，其中4-甲基-5-烷氧基噁唑是该方法的重要中间体。

以4-甲基-5-乙氧基噁唑为例，目前4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备主要有两种方法：一、利用2-氨基丙酸乙酯经甲酰化制备N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，经过五氧化二磷或其它脱水剂成环而得。参见J.Am.Chem.Soc.2007,129,4440-4455和European Journal of Medicinal Chemistry62(2013)486-487。但是该方法成环消耗大量五氧化二磷，废水量大，并且收率偏低，成本高，不利于工业化放大。二、由草酸、2-氨基丙酸、乙醇和苯或甲苯脱水制备N-乙氧草酰基-2-氨基丙酸乙酯，再经三氯氧磷-三乙胺-甲苯成环制备2-乙氧羰基-4-甲基-5-乙氧基噁唑，氢氧化钠水解、盐酸酸化制备4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-甲酸，再脱羧制备4-甲基-5-乙氧基噁唑。参见中国医药工业杂志2004,35（1）,1-3。该方法生产周期较长，操作不便，并且产生大量含磷废水，对环境污染严重。

CN102964311A公开了一种合成4-甲基-5-烷氧基噁唑的方法，所述方法包括步骤a：1，1-二烷氧基丙酮与乙酰卤反应，生成1-烷氧基-1-卤代丙酮；步骤b：1-烷氧基-1-卤代丙酮与甲酰胺发生环合反应，生成4-甲基-5-烷氧基噁唑。该合成方法操作简单、反应收率较好，但是该方法使用价格较高的1,1-二烷氧基丙酮为原料，不利于生产成本控制；该方法另一方面的不足是1-烷氧基-1-卤代丙酮和甲酰胺反应之后需要中和脱去的氯化氢，产生一定量的酸性废水，与我国对产业节能减排的环保要求还有差距。因此，目前我国VB₆工业生产亟待研发一种简便且环保的4-甲基-5-烷氧基噁唑制备方法，以实现对VB₆工业生产的重大贡献。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种简便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法。

本发明的方法主要有内酯化成环和烷氧基化两步反应：初始原料N-甲酰基-2-氨基丙酸酯内酯化成环，生成的4,5-二氢-4-甲基噁唑-5-酮再经烷氧基化反应制得4-甲基-5-烷氧基噁唑。

本发明的技术方案如下:

一种简便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，步骤如下：

（1）在溶剂中，将N-甲酰基-2-氨基丙酸酯、酸性催化剂按摩尔比1：0.01～0.1混合，升温至65～150℃，回流反应8～15小时，得4,5二氢-4-甲基噁唑-5-酮（Ⅱ）；

所述溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷之一或组合；

所述酸性催化剂为浓硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸；

（2）制得的4,5-二氢-4-甲基噁唑-5-酮（Ⅱ）不经分离，直接加入碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，和碱性催化剂，回流温度下反应4～9小时，降温、过滤除去无机盐；蒸馏或精馏得到4-甲基-5-烷氧基噁唑；

所述的碱性催化剂与N-甲酰基-2-氨基丙酸酯的摩尔比为0.02～0.25：1；

所述碳酸二酯、碱性催化剂的摩尔比为1.2～3.0：0.02～0.3；

所述的碱性催化剂为甲醇钠甲醇溶液、固体甲醇钠、乙醇钠乙醇溶液或固体乙醇钠。

本发明方法制得的4-甲基-5-烷氧基噁唑纯度高，除溶剂后大于99.5%（GC），收率大于75.0%。

根据本发明优选的，步骤（1）的原料N-甲酰基-2-氨基丙酸酯选自N-甲酰基氨基丙酸甲酯或N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，均为市售产品。也可由相应的2-氨基丙酸酯按现有技术文献报道方法制备。

根据本发明优选的，步骤（1）的酸性催化剂浓硫酸的浓度为90-98%质量百分比。