[发明专利]特立氟胺及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及特立氟胺及其中间体的制备方法。

背景技术

特立氟胺(Teriflunomide)是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，为来氟米特的活性代谢产物，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来阻断嘧啶的从头合成。特立氟胺由美国Sanofi-aventis（赛诺菲-安万特）公司开发，于2012年9月12日由FDA批准上市，商品名为Aubagio，用于治疗复发型多发性硬化症，目前正在开展III期临床研究。特立氟胺的分子式为：C₁₂H₉F₃N₂0₂，分子量为270.2，具有如式V所示的结构:

特立氟胺作为一种口服药，其7mg剂量已被美国批准用于治疗复发缓解型多发性硬化症；同样在欧洲、澳大利亚、阿根廷、智利及韩国也已获得批准。特立氟胺14mg剂量在两项III期临床研究中均显示出对残疾的恢复有积极作用。作为一种新型口服药物，特立氟胺良好的安全性及耐受性，很可能会受到对传统注射药物疗效不满意的患者的青睐。我国国内的一些科研机构和医药公司也开始对特立氟胺展开研究，主要用于皮肤病的治疗，但在国内还没有获批上市。但是，鉴于其良好的医药特性，特立氟胺在未来将会有良好的发展前景。

目前，针对特立氟胺的制备方法主要有以下三大类：

第一类合成方法：主要以5-甲基异噁唑-4-甲酸起始原料或通过合成5-甲基异噁唑-4-甲酸的中间体，然后与4-三氟甲基-苯胺反应合成特立氟胺，具体合成路线如下：

这一类方法一般反应步骤偏多、不易于中间纯化、总收率偏低，并且合成过程中使用大量的酰氯，极易腐蚀设备、产生大量的酸雾和酸水，进而污染环境。

第二类方法：以2-氰基乙酸及其衍生物和4-三氟甲基苯胺为原料。这类方法首先将2-氰基乙酸制备成酰氯，然后和4-三氟甲基苯胺反应得到相应的酰胺，再和乙酰氯作用，发生分子间的缩合反应得到目标产物，合成路线如下：

这一类方法反应过程中用到大量的酰氯化试剂，对设备和环境伤害较大。

第三类方法：此类方法与第二类方法比较相似，主要以2-氰基乙酸及其衍生物和4-三氟甲基苯胺为原料；与第二类方法不同的是，在最后一步以1-甲基-2-氯环氧丙烷为原料构建α，β不饱和烯醇腈的结构，即得到目标产物，合成路线如下：

现有的合成特立氟胺的方法大多数需要经历酰化反应，产生大量的酸雾，严重腐蚀设备、污染环境，增加了生产成本；另一方面，这些方法合成的中间产物需要纯化，步骤繁琐，总收率低，不利于生产成本的降低。所以，急需一种操作简单、收率高，成本低的特立氟胺的制备方法以利于其工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的发明目的在于提供一种特立氟胺及其中间体的制备方法。本发明提供的特立氟胺的制备方法，反应中间体不需要纯化、操作简单、提高了特立氟胺的收率，降低了特立氟胺的生产成本，更有利于其工业化生产。

为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下的技术方案：

本发明提供了一种特立氟胺的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物；

步骤2：取步骤1所得具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，得具有式III所示结构的化合物；

步骤3：在惰性气体保护、碱性条件下，取步骤2所得具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在有机溶剂中发生亲电加成、异构化反应，即得；

本发明提供的特立氟胺的制备方法以4-三氟甲基苯甲酸，即具有式I所示结构的化合物为原料制备获得了叠氮化合物，即具有式II所示结构的化合物，之后进行加热发生Curtius重排（克尔蒂斯重排）得到4-（三氟甲基）苯基异氰酸酯，即具有式III所示结构的化合物。因为克尔蒂斯重排反应的副产物为气体氮气，所以所得产物无需进一步纯化即可用于与具有式IV所示结构的化合物发生亲电加成、异构化反应制备特立氟胺。本发明提供的制备方法利用了异氰酸酯的活泼性质与具有式IV所示结构的化合物发生反应合成了特立氟胺，该制备方法采用操作简单且无污染的Curtius重排反应制备获得了异氰酸酯，使得本发明提供的特立氟胺的制备方法操作简单，且提高了特立氟胺的收率，更有利于特立氟胺的工业化生产。