[发明专利]一种用于脑胶质瘤的微量钆掺杂氧化锰纳米粒

说明书

技术领域

本发明涉及一种微量钆掺杂的氧化锰纳米粒，更具体地涉及一种用于脑胶质瘤的微量钆掺杂氧化锰纳米粒。

本发明还涉及上述微量钆掺杂的氧化锰纳米粒的制备方法。

本发明还涉及微量钆掺杂氧化锰纳米粒在磁共振成像（MRI）中作为对比剂，以及在药物载体、细胞示踪药物和基因转染中的应用。

背景技术

磁共振成像（MRI）中造影剂的使用能增强病理组织与正常组织的对比度。目前临床使用的钆螯合物作为T₁对比剂仅限用于没有血脑屏障的脑瘤造影，而且存在着潜在的肾源性系统纤维化（NSF）的问题。功能化的超顺磁氧化铁纳米粒（SPION）虽然能穿越血脑屏障，且具有良好的生物相容性。但由于SPION是T₂造影剂，在肿瘤区域形成的是变暗图像，肉眼观察不敏感，且易出现磁敏感伪影，也难用于胶质瘤的早期诊断，至今无法用于脑瘤的早期和小病灶诊断。2007年，Hyeon首次报道了氧化锰（MnO）纳米粒可用于脑瘤的对比增强剂，获得了明显的对比增强效果。但弛豫率仅为0.18mM^-1s^-1，而且大多数文献用热分解法制备的氧化锰纳米粒弛豫率也大都低于2mM^-1s^-1，明显低于钆螯合物的弛豫率。那就意味着要获得清晰的造影图像需要注射更多剂量的对比剂。锰虽是体内所需的微量元素，但过量锰也会导致神经系统的毒性。故增加锰基造影剂的弛豫率，降低其剂量就成为迫切要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种微量钆掺杂氧化锰纳米粒。

本发明的又一目的在于提供制备上述微量钆掺杂氧化锰纳米粒的方法。

为实现上述目的，本发明提供的微量钆掺杂氧化锰纳米粒，以钆掺杂的氧化锰纳米粒为晶体内核，晶体内核的表面结合有硅烷化试剂；钆与锰的摩尔比为0.01-0.1。

所述的微量钆掺杂氧化锰纳米粒中，掺杂的钆源为钆的无机金属盐；硅烷化试剂为具有-NH₂、-SH、-COOH或-PEG官能团的硅烷化试剂。

所述的微量钆掺杂氧化锰纳米粒中，钆的无机金属盐为硝酸钆、氯化钆、硫酸钆或/和磷酸钆；硅烷化试剂为羧酸硅烷、巯基硅烷、氨基硅烷或/和PEG硅烷。

所述的微量钆掺杂氧化锰纳米粒中，晶体内核的直径为10纳米至100纳米。

所述的微量钆掺杂氧化锰晶体内核中，晶体内核为规则或不规则的球形、菱形、六方体形、方形、哑铃型以及椭圆形的颗粒状。

本发明提供的制备上述微量钆掺杂氧化锰纳米粒的方法：

1）将钆盐与油酸钠在水-乙醇-正己烷混合体系中于50-80℃反应，得到油酸钆；

2）将锰盐与油酸钠在水-乙醇-正己烷混合体系中于50-80℃反应，得到油酸锰；

3）将油酸钆和油酸锰溶于1-十八烯，于280-310℃热分解反应后用乙醇沉淀洗涤，得到油酸包裹的微量钆掺杂氧化锰纳米粒；

4）将油酸包裹的微量钆掺杂氧化锰纳米粒溶于无水甲苯中，加入硅烷化试剂，在50-90℃反应，得到硅烷化的微量钆掺杂氧化锰纳米粒，透析纯化后冷冻干燥。

所述方法中，透析用的透析袋分子量3500Da。

本发明提供的微量钆掺杂氧化锰纳米粒可以在磁共振成像中作为对比剂，以及应用在药物载体、细胞示踪药物和基因转染中。

本发明用高温热分解法制备了油酸包覆的微量钆掺杂的氧化锰纳米粒，再用硅烷羧酸配体交换油酸，得到了高度水分散的钆掺杂氧化锰纳米粒，其弛豫率值为6.0843mM^-1s^-1，高于文献报道值。并且，本发明的微量钆参杂氧化锰纳米粒作为对比剂对脑胶质瘤MRI成像显示出明显的对比增强效果，并能提供清晰的肿瘤边界和延长的成像时间。

本发明将硅烷试剂修饰微量钆掺杂氧化锰纳米粒，制备水分散，高弛豫性能微量钆掺杂氧化锰纳米粒作为MRI T₁成像对比剂。该纳米粒表面由于覆盖官能化的硅烷，可用于连接荧光分子或螯合剂，因此作为进一步开发多模态对比剂的平台，也可用于负载药物或基因而具有成为药物和基因转染载体的潜力。

附图说明

图1是本发明微量钆掺杂氧化锰纳米粒[Gd_xMn_(1-x)O-TETT(x=0.01)]透射电子显微镜（TEM）图。