[发明专利]含有噻唑基和酯基的1,5-苯并二氮杂卓化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物，特别是含有酯基和噻唑官能团的1，5-苯并二氮杂卓类化合物，属于药物化学技术领域。

背景技术

1,5-苯并二氮杂卓(1,5-benzodiazepine)是一类具有重要的药理活性和生理活性的杂环化合物，是新药研发中一类有价值的活性化合物。在对苯并杂卓化合物的研究中人们发现，抑菌活性也是此类化合物的一个共同的特征， 2008年宋化灿课题组报道了2，4位芳基取代的1,5-苯并二氮杂卓化合物对幽门螺旋杆菌部分菌株的抑菌活性与甲硝唑相当, 而对金葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌也有一定的抑制作用。2011年印度化学家Dawane也报道了2位唑环取代的1,5-苯并二氮杂卓类化合物具有很好的抑菌作用，但是，到目前为止所发现的1,5-苯并二氮杂卓衍生物对真菌和细菌的抑菌活性都不高，只有用量较大时，才呈现抑菌性，因此不具备良好的成药前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有噻唑基和酯基的1,5-苯并二氮杂卓化合物。

本发明的目的还在于提供该类化合物在抑制真菌和细菌方面的应用。

为了实现本发明之目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供的含有噻唑基和酯基的1,5-苯并二氮杂卓化合物，其结构式如通式（ ）所示：

通式（）如下：

式中：

R₁选自取代的噻唑基，是2-取代噻唑基、4-取代噻唑基、5-取代噻唑基其中一种，噻唑环的取代基为G，G是氢、甲基、溴、氯、氟其中一种。

R₂选自烷基或芳基，烷基可以是甲基、乙基、丙基其中一种；芳基可以是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、乙基苯基其中一种。

R₃选自烷基或卞基，可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和苄基其中一种。

R₃中的酯基经0，1，2，3，4，5，6个碳原子相连。

R₄选自氢或卤素或烷基，可以是氢、氟、氯、溴、甲基、乙基其中的一种。

n 为 0、1、2、3、4、5、6。

本发明还给出了制备通式（）所示的化合物的方法。

其制备方法是：N-邻氨芳基-β-烯胺酯与噻唑醛反应、环合反应、脱水反应，得到了一系列本发明的目标化合物，即含有酯基、噻唑官能团的1,5-苯并二氮杂卓类化合物。

制备方法具体步骤如下：

溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿，取代的噻唑醛与系列N-邻氨芳基-β-烯胺酯反应，控制温度-10~50℃的条件下，反应5~15 小时。停止反应，静置、抽滤得粗产品，重结晶得本发明的系列化合物2-（2-噻唑基）-3-酯基-4-烃基-1, 5-苯并二氮杂卓化合物。

以下是通式（）的合成路线：

实验证实，本发明的通式（）类化合物对真菌新生隐球菌（临床株和标准株）有很高的抑制作用和强的杀灭作用，对细菌（金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等）其它致病菌也有较强的杀菌作用；与标准药物氟康唑和环丙沙星作对比，结果显示：部分化合物对新生隐球菌标准株及其临床株的MIC、MIC80、MFC能力均超过了标准药物氟康唑2-10倍，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC、MIC80值与标准药物环丙沙星的几乎相当，因此该化合物可作为药物开发的先导化合物，这项工作对于发现具有特殊功能和新的抑菌活性的杂卓类药物将有重要意义。

本发明取得的有益效果是：本发明所涉及的化合物合成方法简单，易操作，产率高。该化合物无论是对真菌还是对细菌都有很好的抑制和杀灭作用，表现出很好的广谱性，由于化合物分子中酯基的存在，提高药物在生物体内的脂溶性, 改善药物的药代动力学性质,在杂卓环引入活性噻唑环，实现了抑菌活性的叠加，得到了抗菌疗效更强的化合物，此类化合物可作为一种极具应用潜力新型抗菌药物的候选分子和先导化合物，继而有希望成为新型的、广谱、高效、毒副作用更小的理想抗菌药物，对抗菌新药的开发具有很重大的意义。

具体实施方式

以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。

本发明涉及到的化合物均为未见文献报道的新化合物，部分化合物的表征数据如下：

2-（噻唑）-3-酯基-4-烃基-1,5-苯并二氮杂卓的制备及表征