[发明专利]金色灰绿曲霉素类化合物的新用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地说涉及金色灰绿曲霉素类化合物的医药新用途。

背景技术

蛋白质酪氨酸磷酸酶(Protein-tyrosine phosphatase，PTP)是一类信号传导酶，它们通过调节细胞内蛋白酪氨酸的磷酸化水平来控制细胞的成长、分化、代谢；细胞迁移、基因转录、离子通道开闭、免疫反应、细胞凋亡以及成骨发育也受到调控。蛋白质酪氨酸磷酸酶的紊乱可导致多种疾病，如癌症、糖尿病、肥胖症和骨质疏松症[Desai, et al. 1996, Cell, 84: 599-609; Kishihara , et al. 1993, Cell, 74: 143-156; Hardy S, et al. Anticancer Agents Med Chem, 2012 Jan; 12(1): 4-18]。

蛋白质酪氨酸磷酸酶是一个大家族，主要分为跨膜受体型（如CD45和LAR等）和胞内非受体型（如PTP1B、SHP2等）两种。目前的研究结果证明其中PTP1B、SHP2以及LAR与胰岛素信号通路关系和肿瘤的发生发展最为密切相关。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(Protein tyrosine Phosphatase 1B，PTP1B)属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，是在体内广泛表达的胞内蛋白质酪氨酸磷酸酶，由PTPN1基因编码（Brown-Shimer S., et al. Proc Nat Acad Sci,1990, 87: 5148-5152）。蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2[Src homology 2 (SH2) domain containing phosphotyrosine phosphatase 2, SHP2] 是一种由PTPN11基因编码，细胞质内广泛表达的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2分子结构包括N端两个Src同源区、中部一个酪氨酸磷酸(酯)酶活性区域、C端一个包含多个酪氨酸磷酸化位点及一个富含脯氨酸Motif尾巴的区域[Neel B.G., et al. Trends Biochem Sci, 2003, 28(6): 284-293]。

胰岛素（Insulin）通过与胰岛素受体（Insulin receptor，IR）的α亚基结合，激活受体胞内β亚基内在的酪氨酸激酶活性，从而导致酪氨酸参加自身的磷酸化。而被激活的胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化胰岛素受体底物（Insulin receptor substrate，IRS），从而将胰岛素信号传递下去。胰岛素抵抗的主要原因是胰岛素信号通路的阻断或减弱。研究发现PTP1B通过对胰岛素受体激酶（insulin receptor kinase，IRK)或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号传导进行负调节。PTPlB通过无催化活性的C-末端结构域与内质网相连，与其他PTPase相比，有更高的去IRβ和IRS磷酸化活性，从而抑制IRS和PI3K的P85亚基复合物的形成以及Akt、MAPK的磷酸化水平，而且胰岛素诱导的糖原合成被抑制，因此，PTPlB可在胰岛素信号级联中的多个位点发挥负调控作用。过度表达PTPlB能增加胰岛素受体脱磷酸化、下调受体后信号；相反，抑制受体-PTPlB结合、PTPlB的定点突变以及给与抑制性抗体的实验方法均可增强胰岛素信号[Elchebly M., et al. Science, 1999, 283: 1544-1548] 。