[发明专利]雷贝拉唑相关物D的合成方法

说明书

本发明涉及雷贝拉唑相关物D的合成方法，包括以下步骤：（1）在过量的氧化剂的存在下，将硫醚化合物——2‑[[[4‑(3‑甲氧基丙氧基)‑3‑甲基‑2‑吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——氧化生成氧化物C；（2）在酸和还原剂的存在下将步骤（1）中形成的氧化物C还原，以形成雷贝拉唑相关物D。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种新的合成雷贝拉唑相关物D的方法。

背景技术

雷贝拉唑相关物D(CAS No.117976-47-3；2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]苯并咪唑)是消化道溃疡治疗药雷贝拉唑钠中的杂质。通常将其作为已知杂质用于雷贝拉唑钠的质量分析，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。药典记载的雷贝拉唑相关物D的合成方法如下所示，第一步：2-巯基苯并咪唑与3-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲基丙氧基)吡啶发生SN1反应，生成硫醚化合物，第二步：硫醚化合物在氧化剂的作用下，生成雷贝拉唑相关物D以及副产物(下式A、B和C)；第三步，通过HPLC纯化得到雷贝拉唑相关物D。

合成路线：

上述合成路线存在的主要问题是：（1）第二步的氧化反应难以控制， 副反应较多，产率偏低；（2）雷贝拉唑相关物D与副产物B的分子量一样，并且极性几乎一致，用HPLC无法将其分离，因此无法得到高纯度的雷贝拉唑相关物D。

目前需要高纯度的雷贝拉唑相关物D，因此，亟需开发一种以高产率、高纯度制备雷贝拉唑相关物D的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，申请人研究发现了一种采取过度氧化方法以高产率合成雷贝拉唑相关物D的方法。

因此，本发明的目的是提供一种合成雷贝拉唑相关物D的新方法，所述方法包括：

（1）在过量的氧化剂的存在下，将硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——氧化生成氧化物C；

（2）在酸和还原剂的存在下将步骤（1）中形成的氧化物C还原，以形成雷贝拉唑相关物D

本发明首先通过过度氧化的方法制备氧化物C，再将氧化物C还原成雷贝拉唑相关物D，这种方法大大提高了雷贝拉唑相关物D的产率，能很好的解决后处理过程中纯化难的问题。通过过度氧化方法，可以使得到产品的产率提高，后处理中粗产品很好纯化。本发明的合成方法为雷贝拉唑相关物D的工业大规模生产提供了一条优选的方案。

附图说明

图1为雷贝拉唑相关物D的质谱图。

图2为雷贝拉唑相关物D的核磁谱图。

具体实施方式

本发明提供一种合成雷贝拉唑相关物D的方法，包括以下步骤：

（1）在过量的氧化剂的存在下，将硫醚化合物——2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑——氧化生成氧化物C；

（2）在酸和还原剂的存在下将步骤（1）中形成的氧化物C还原，以形成雷贝拉唑相关物D