[发明专利]阿哌沙班晶型B及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺的新晶型B及其两种不同的制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban, BMS-562247)，化学名为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺，结构式如下所示：

    阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。

药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此阿哌沙班多晶型及其制备技术对于阿哌沙班做为药物应用具有非常重要的意义。专利文献CN 101065379 B公开了N-1和H2-2两种结晶形态的阿哌沙班，并给出了两种晶形的X-粉末衍射特征数据，如下表（2θ）：

N-1型10.010.612.312.918.527.1H2-2型5.87.416.020.223.525.2

两种结晶形态中H2-2型不适合药物制剂，需要通过剪切搅拌转化成为N-1型才能用于药物制剂。阿哌沙班是个疏水性强的药物，在水中溶解度低，专利文献CN102770126 A报道需要将N-1型进行微粉化后才能制成药物制剂，通过控制原料药的粒度在一定的范围内才能保证药物制剂有足够的溶出，优选的D90小于25μm。由此可见，上述晶型的阿哌沙班药物制备工艺复杂，对设备要求高，特别是微粉化的粒度控制对制剂的质量影响大。

因此从生产和使用的角度都需要一种溶解度高，无需微粉化即可用于制剂，且溶出好、稳定性高的阿哌沙班新晶型。

发明内容

本发明提供了一种具有比现有晶型H2-2和N-1更好的阿哌沙班晶型B；本发明还提供了制备阿哌沙班晶型B的方法。本发明所述的阿哌沙班晶型B是4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺的多晶型。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

一种阿哌沙班晶型B，所述阿哌沙班晶型B的X-粉末衍射图如说明书附图1所示。