[发明专利]神经元和脑肿瘤的新型免疫疗法

说明书

本申请是申请号为“200880100795.6”（PCT/EP2008/006154）、申请日为“2008年7月25日”、发明名称为“神经元和脑肿瘤的新型免疫疗法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于免疫治疗方法的肽、核酸和细胞。特别是，本发明涉及癌症的免疫疗法。本发明还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽（刺激抗肿瘤免疫反应疫苗复合物的活性药物成分）联合使用的肿瘤相关细胞毒性T辅助细胞(CTL)肽表位。本发明涉及11种新型肽序列及其变体，它们源自可用于引发抗肿瘤免疫反应的疫苗组合物中的人肿瘤HLA-I类和II类分子。

背景技术

神经胶质瘤是源自神经系统胶质细胞的脑肿瘤。神经胶质细胞(Glial cell)，通常称为神经胶质(neuroglia)或简单称为胶质(glia)，是提供支持和营养、保持动态平衡、形成髓鞘和参与神经系统信号传输的非神经元细胞。神经胶质瘤的两个最重要的亚群为星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，根据其来源的正常胶质细胞类型（分别为星形胶质细胞和少突胶质细胞）而得名。多形性胶质母细胞瘤（以下简称胶质母细胞瘤）属于星形细胞瘤的亚群，是成人中最常见的恶性脑肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的40%，胶质瘤的大约50%(CBTRUS,2006)。它对中枢神经系统有很强的浸润性，在所有胶质瘤中的恶性程度最高（IV级）。由于神经影像学、显微外科学、各种治疗方案（如替莫唑胺）以及放射学的进步，在该疾病的治疗方法上已经取得了稳步发展，虽然如此，但是胶质母细胞瘤仍无法治愈(Macdonald,2001;Burton and Prados,2000;Prados and Levin,2000)。该类型的脑肿瘤致死率非常高：自首次确诊后的预期平均存活时间为9至12个月。1986年到1990年的5年生存率为8.0%。截至目前，侵入性治疗（包括肿瘤全切除）后的5年生存率仍然不足10%(Burton and Prados,2000;Nieder et al.,2000;Napolitano et al.,1999;Dazzi et al.,2000)。因此，医学上，对于一种替代性的有效治疗方法有着强烈的需求。

胶质母细胞瘤肿瘤细胞是脑肿瘤中分化最低的肿瘤细胞，所以，肿瘤细胞很可能迁移和增殖，并且具有高度的浸润性，从而导致预后非常差。由于胶质母细胞瘤在大脑中呈快速、侵袭性及浸润性生长，因此可导致死亡。浸润性生长模式导致这些肿瘤具有不可切除的特性。同时，胶质母细胞瘤对放疗、化疗也具有相对的抗性，因此，治疗后复发率高。此外，在手术切除和放疗后，肿瘤细胞的免疫反应对彻底消除肿瘤细胞无效(Roth and Weller,1999;Dix et al.,1999;Sablotzki et al.,2000)。

胶质母细胞瘤分为原发性胶质母细胞瘤（新肿瘤）和继发性胶质母细胞瘤，这取决于在未分化星形胶质细胞或胶质前体细胞在恶性转化过程中的基因机制的差异。继发性胶质母细胞瘤发生的人群年龄最大为45岁。平均4到5年时间里，继发性胶质母细胞瘤从低级别的星形细胞瘤发展为未分化的星形细胞瘤。相比之下，原发性胶质母细胞瘤主要发生的人群年龄较大，平均为55岁。一般来说，原发性胶质母细胞瘤的发生暴发性，其特点是在3个月内就可从无任何临床或病理异常状态进展为胶质母细胞瘤(Pathology and Genetics of the Nervous Systems.29-39(IARC Press,Lyon,France,2000))。

胶质母细胞瘤沿有髓神经迁移并在中枢神经系统中广泛扩散。对于大多数病例，手术治疗只显示出有限的持续疗效(Neurol.Med.Chir.(Tokyo)34,91-94,1994;Neurol.Med.Chir.(Tokyo)33,425-458,1993;Neuropathology17,186-188,1997)(Macdonald,2001;Prados and Levin,2000)。

恶性胶质瘤细胞通过产生免疫抑制物、削弱T细胞的增殖以及免疫刺激因子IL-2的产生，从而从宿主免疫系统侦测中逃逸(Dix et al.,1999)。