[发明专利]一种由双苄生物素制备d-生物素的方法

说明书

本发明公开了一种由双苄生物素制备d‑生物素的方法，其包括如下步骤：a)向双苄生物素的水溶液中加入无机酸和锌粉；b)在40～70℃下反应，反应结束，进行后处理，得到d‑生物素。本发明通过采用在温和条件下使用锌粉/无机酸体系脱去苄基制备d‑生物素，不仅具有操作简单、易于工业化的优点，而且所得d‑生物素的纯度大于99.5%，摩尔收率大于90%，相对于现有技术，具有显著性进步。

技术领域

本发明涉及一种由双苄生物素制备d-生物素的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

d-生物素又名维生素H或辅酶R，是1935年从蛋黄中分离得到的一种可溶性维生素。它作为各种羧化酶的辅酶，对细胞可逆性羟基的生成和二氧化碳的传递起重要作用。化学名称为d-顺式-四氢-氧噻并(3，4)咪唑啉-4-戊酸，结构式如下所示：

迄今为止，已开发出多条合成d-生物素的路线，但是目前公认的最具工业化应用价值的仍是Hoffmann-La Roche公司于1949年在美国专利US2489238中公开的如下路线：

该路线是以富马酸III为起始原料，经溴加成，苄胺取代并用光气关环，得到咪唑烷酮顺二甲酸IV，又称为环酸；然后用醋酐脱水得到环酐V，再经还原得到内酯VI，用硫代乙酸钾处理生成外消旋硫内酯VII，然后通过格氏反应生成具有带3个碳原子的侧链的中间体VIII，催化加氢使侧链上的双氢饱和，并用氢溴酸处理形成硫鎓盐中间体X，然后经光学拆分得到具有所需旋光度的手性硫鎓盐中间体XI，利用锍正离子的吸电性在其邻位碳原子上导入丙二酸酯残基而得到生物素前体XII。最后用氢溴酸进行酸性水解，脱去两个苄基，同时使丙二酸酯水解生成二酸并脱去一个羧基制得旋光纯的d-生物素。该路线存在的明显缺点是氢溴酸脱苄效率较低，一般只能得到30～40%的产物，另有30%左右的单苄生物素，还有25%以上的开环产物，即(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸Ⅱ（下称“化合物Ⅱ”）：

中国专利CN1374312公开了如下一种双苄生物素的脱苄新方法：

该方法是将双苄生物素在氢溴酸中进行脱苄并开环，然后在碱性溶液中用双光气或三光气进行关环得到d-生物素。这种方法增加了生物素的合成步骤，而且用到双光气或三光气进行关环，对环境存在一定的危害，同时在脱苄过程中反复使用酸碱中和，产生大量的含高盐度的废水，大大增加了废水的处理难度。

高等学校化学学报，23(6)，1060-1064，2002年报道了如下路线：

该路线用固体H₃PO₄/PhOH系统于150℃反应5h，获得d-生物素，收率83%。

DE19962661报道了如下路线：

该路线是以1,3,5-均三甲苯为溶剂，浓硫酸脱去双苄生物素苄基方法，100℃反应2.5h，后处理后得到纯度96.8%生物素，收率93.9%。该路线所得产物的纯度不高。

Synthetic Communications，33(15)，2593-2598，2003报道用碘/醋酸/磷酸体系脱去双苄生物素苄基方法，收率85%。该方法投料量小，需柱层析纯化。

CN1251106报道以水作为溶剂，浓硫酸脱去双苄生物素的苄基，115℃反应3h，收率86%。该方法收率较低。

Chemistry-A European Journal，10(23)，6102-6110，2004报道了如下路线：