[发明专利]4‑丙硫基邻苯二胺的制备工艺有效
申请号: | 201410108630.0 | 申请日: | 2014-03-24 |
公开(公告)号: | CN104945292B | 公开(公告)日: | 2017-04-19 |
发明(设计)人: | 冯润良;宋智梅;刘娜;杨凤英;朱文霞 | 申请(专利权)人: | 济南大学 |
主分类号: | C07C323/36 | 分类号: | C07C323/36;C07C319/20 |
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地址: | 250022 山*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 丙硫基邻苯二胺 制备 工艺 | ||
技术领域
本发明属于化学或药物化学领域,具体涉及阿苯达唑合成关键中间体4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺。
技术背景
阿苯达唑是一种高效广谱驱虫药,对狗、羊等温血动物体内的蛲虫、线虫、蛔虫等寄生虫类具有显著地防治效果。也可用于人类脑型、皮肌型囊虫病。对人体、动物毒性低、副作用小。自上世纪70年代中期以来,国内外关于阿苯达唑的合成路线已有不少报道,其现有的合成路线主要归纳为如下几条:
1)以邻硝基苯胺为起始原料的合成路线:
1979年,US4152522中报道,邻硝基苯胺与硫氰酸盐在溴或氯存在下生成2-硝基-4-硫氰基苯胺,然后与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中,以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂,生成2-硝基-4-丙硫基苯胺。硝基经硫化钠还原制成4-丙硫基邻苯二胺,然后与氰胺基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑。该路线反应所用单质溴、溴代正丙烷、氰化钠均具有较大毒性,硫化钠还原产生大量含硫废水污染环境。
2)农药多菌灵为原料的路线
JP74-117460报到用多菌灵与氯气和硫氰酸钾反应生成5-硫氰基苯并咪唑-2-氨甲酸甲酯,再经水解、硫醚化得到阿苯达唑,收率偏低,且硫氰化中醋酸用量过大。EP31473、EP191940、US4675413和CN1147507A报道由多菌灵氯磺化得4-氯磺酰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯,还原得到4-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯或其硫酚盐,再经醚化得到阿苯达唑。同样存在反应收率偏低的缺点,且反应条件较前者更苛刻。
3)以邻苯二胺为原料的路线:
张长利等(中国医药工业杂志,1988, 9: 379)报道用邻苯二胺在硫氰酸钾和溴作用下制得4-硫氰基邻苯二胺,然后经还原和环合生成阿苯达唑。由于邻苯二胺易被氧化,第一步反应不易进行,且总收率仅为45.8%。
相比较,第一条合成路线收率高,合成工艺稳定,成本低,是目前国内外普遍采用的生产工艺路线。2-硝基-4-丙硫基苯胺还原制备4-丙硫基邻苯二胺是制备阿苯达唑的关键步骤,通常采用硫化钠或硫氢化钠还原,收率良好,不会还原脱除丙硫基。但是,硫化钠还原一步存在大量含硫废水,环保压力较大。CN101270091A以水合肼-三氯化铁代替硫化钠进行硝基还原,收率达到90%以上,且产品纯度超过99%。蒋景阳等(精细化工,2003, 20(7):437)利用Ru3(CO)9(TPP)3为催化剂,CO还原得到4-丙硫基邻苯二胺,转化率为83%,选择性为98%。此外,US3915986和US 4136174等采用Pd和Pt催化氢化方法,HU52755采用三氯化铁-水合肼还原法,先后制备了该化合物。但是,由于存在丙硫基具有还原性,易被金属催化氢化还原,且易造成金属催化剂失活;水合肼-三氯化铁还原法中,水合肼易燃易爆,反应形成铁泥不易滤除;CO还原法需要高压。
因此,需要寻找条件温和、无需高压、后处理简便的制备工艺,获得4-丙硫基邻苯二胺,为阿苯达唑的合成提供原料。
发明内容
本发明旨在提供条件温和、无需高压、后处理简便的4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺,具体实施方案如下:
一种制备4-丙硫基邻苯二胺的新方法,它是以2-硝基-4-丙硫基苯胺为起始原料,经如下化学反应进行:
反应步骤如下:
以2-硝基-4-丙硫基苯胺为原料,镍铝合金为催化剂,在热氯化铵水溶液中,经还原反应、趁热过滤、萃取、水洗、干燥和旋转蒸发等,得到4-丙硫基邻苯二胺。
所述镍铝合金催化剂的用量为0.1~5倍量,优选为0.5~3倍量,氯化铵的用量为1~10倍量,优选为2~6倍量,反应温度为50~100℃,优选为70~90℃,萃取用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等。
具体实施方式
实施例1
氯化铵(13 g,0.25 mol)溶于水(100 mL),加入2-硝基-4-丙硫基苯胺(21.2 g,0.1 mol),80-90 ℃搅拌下,分批缓慢加入镍铝合金(20 g,0.2 mol)。加毕,继续同温反应,用薄层色谱跟踪反应完毕,趁热将反应混合物进行抽滤,并且滤渣用少量热水洗涤,滤液冷却,乙酸乙酯萃取,合并酯层,水洗,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发,得4-丙硫基邻苯二胺17.4 g,收率为95.6 %。
实施例2
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