[发明专利]一种姜黄素衍生物及其制备与应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种姜黄素衍生物及其制备方法与在抗肿瘤和抗氧化中的应用。

（二）背景技术

姜黄素是一种植物多酚，来源于姜黄、郁金、莪术、石菖蒲等的根茎，具有抗氧化、抗感染、抗炎、降血脂、抗动脉粥样硬化及抑制肿瘤生长等作用。姜黄素溶于甲醇、乙醇、丙二醇；微溶于水，具有抗癌谱广，毒副作用小等优点，但因其水溶性不好，中性及碱性条件下不稳定，生物利用度低等缺点严重影响其临床应用。近年来研究发现去甲氧基姜黄素降血脂的活性明显高于姜黄素。同时有实验研究表明，单羰基结构姜黄素类似物的稳定性也明显高于姜黄素，因此，本发明合成了以丙酮为链连接的不对称单羰基姜黄素类似物，研究发现也具有良好的生物活性。

（三）发明内容

本发明目的是提供一种姜黄素衍生物及制备方法与抗肿瘤和抗氧化中的应用，该姜黄素衍生物对肝癌细胞(SMMC-7721)、人乳腺癌细胞（MCF-7）、人前列腺癌细胞（PC-3）具有不同程度的增殖抑制作用。这种新的姜黄素衍生物同时具备很好的抗氧化活性，对自由基ABTS和DPPH具有不同程度的清除活性；其中I-4、I-7、I-3在清除ABTS自由基活性上分别是姜黄素的5.2倍、3.4倍、3.3倍，这些新衍生物能够用于药品和食品的抗氧化添加剂。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种式（Ⅰ）所示姜黄素衍生物，

式（Ⅰ）中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立为H、羟基、甲氧基或乙氧基，R₁′、R₂′、R₃′、R₄′各自独立为H、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基，其中R₁、R₂、R₃和R₄与R₁′、R₂′、R₃′、R₄′各自独立相同或不同。

进一步，优选所述姜黄素衍生物为下列之一：

本发明还提供一种制备所述姜黄素衍生物的方法，所述方法为：（1）将式（Ⅱ）所示取代苯甲醛溶于有机溶剂a中，加入丙酮，在溶剂a的作用下，于10～50℃搅拌反应完全，获得反应液a，将反应液a后处理，获得式（Ⅲ）所示化合物；所述有机溶剂a为无水甲醇、无水乙醇或二甲基亚砜（优选无水乙醇）；所述溶剂a为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或盐酸（所述盐酸为分析纯级高浓度盐酸，通常为质量浓度36～38%的盐酸水溶液）；所述式（Ⅱ）所示取代苯甲醛与丙酮的物质的量之比为1：1～8（优选1:4）；有机溶剂a的体积用量以式（Ⅱ）所示取代苯甲醛物质的量计为1～5ml/mmol，优选2ml/mmol，所述溶剂a中氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的体积用量以式（Ⅱ）所示取代苯甲醛物质的量计为0.5～5ml/mmol，优选1.5ml/mmol，溶剂a中盐酸的体积用量以式（Ⅱ）所示取代苯甲醛物质的量计为5～50μl/mmol，优选10μl/mmol；

（2）将步骤（1）获得的式（Ⅲ）所示化合物溶于有机溶剂b中，加入式（Ⅳ）所示取代苯甲醛，在溶剂b的作用下，于10～50℃搅拌反应完全，获得反应液b，将反应液b分离纯化，获得式（Ⅰ）所示姜黄素衍生物；所述有机溶剂b为无水甲醇、无水乙醇或二甲基亚砜（优选无水乙醇）；所述溶剂b为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或盐酸（所述盐酸为分析纯级高浓度盐酸，通常为质量浓度36～38%的盐酸水溶液）；所述式（Ⅲ）所示化合物与式（Ⅳ）所示取代苯甲醛的物质的量之比为1：1～5（优选1:1～3）；有机溶剂b的体积用量以式（Ⅲ）所示化合物物质的量计为1～5ml/mmol，优选2ml/mmol，所述溶剂b中氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的体积用量以式（Ⅲ）所示化合物物质的量计为0.5～5ml/mmol，更优选1.5ml/mmol；所述溶剂b中盐酸的体积用量以式（Ⅲ）所示化合物物质的量计为5～50μl/mmol，更优选10μl/mmol；