[发明专利]噻吩-羧酸酯类化合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的新应用，特别涉及噻吩-羧酸酯类化合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用。

背景技术

HIV-1病毒最初发现于1981年在美国发现，由一系列不明原因的，以细胞免疫缺陷为特征的综合征出现以后，研究人员开始了对其致病源的寻找。1983年法国研究小组从一淋巴肿大综合征病人的淋巴结中，分离出HIV-1病毒。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，该病毒破坏人体的免疫力，导致免疫系统失去抵抗力，而导致各种疾病以及癌症得以在人体内生存，从而导致获得性免疫缺陷综合症——艾滋病。目前，由于对艾滋病教育的普及不充分，全球的HIV感染仍呈上升趋势，尤其在中国更是进入了快速增长期。尽快阻止艾滋病在我国的流行已成了一件刻不容缓的大事。因此，继续扩大我们对HIV-1致病机制的认识，开发出更有效，更经济，更少副作用的抗病毒药物以完全清除残余的HIV-1复制，以及开发出强有力而又长效的抗HIV-1的疫苗以保护易感人群，仍将是我们能否最终战胜艾滋病的关键。

具有如下通式的噻吩-羧酸酯类化合物：

或

式中，R₁、R₂、R₃独立选自H、C1～C4的链烃，R₃选自H、卤素、OH、C1～C4的链烃，X为相同或者不同的卤素。如乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯（结构式：，CAS注册编号：1038106-92-1）可购自Enamine公司或在其基础上进行人工合成，目前没有报道该类化合物用于抗病毒实验或其他可能的功效。

发明内容

本发明的目的在于提供噻吩-羧酸酯类化合物在制备抗HIV-1病毒药物中应用。

本发明所使用的噻吩-羧酸酯类化合物具有如下通式：

或

式中，R₁、R₂、R₃独立选自H、C1～C4的链烃，R₃选自H、卤素、OH、C1～C4的链烃，X为相同或者不同的卤素。

优选的，上述结构通式中的链烃为饱和链烃。

优选的，上述结构通式中的R₃为H。

优选的，上述结构通式中的R₁为H ，R₂为甲基或乙基。

优选的，上述结构通式中的述噻吩-羧酸酯类化合物可接受的药用盐为其钠盐、钾盐或钙盐。

优选的，上述结构通式中的R₁、R₂独立选自甲基或乙基。

优选的，上述化合物的结构式为。

发明人运用Rev-RRE的结合特性，证实上述通式的噻吩-羧酸酯类化合物，特别是证实乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯能够抑制Rev蛋白活性，导致筛选系统中荧光素酶的表达量将下调。并且进一步通过在人得原代CD4+ T淋巴细胞以及多个CD4+ T淋巴细胞系中进行野生型HIV-1病毒的感染实验证实，该小分子化合物的确存在良好的抑制HIV-1病毒复制的作用。经实验证明，乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯在SupT1细胞中的IC50为346.3nM，具有较好的抗病毒作用，为进一步的抗病毒药物研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。

附图说明

图1： 乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯具有抑制Rev活性的作用；

图2：乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯在多个CD4+ T细胞系细胞中能够抑制野生型HIV-1的复制；

图3：乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯在人原代CD4+ T细胞中能够抑制野生型HIV-1的复制；