[发明专利]一种安立生坦降解产物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种安立生坦降解产物及其制备方法。

背景技术

安立生坦是最初由美国雅培公司（Abbott）研制开发的一种内皮素受体拮抗剂(ERA)，美国Myogen公司受让得到了其在全球的开发和市场权利。随后，美国葛兰素史克公司(Glaxosmithkline)与Myogen签定协议，获得了本品在美国以外的生产权利。2006年11月17日美国Gilead Science公司收购Myogen作为子公司，并获得安立生坦的所有权。该药物于2007年6月15日获得美国FDA批准，商品名为Letairis，口服用于治疗肺动脉高血压（PAH），化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。安立生坦拥有良好的治疗效果、安全性数据、无重大的药物相互作用，已成为动脉高压市场上的领头羊。

研究发现，安立生坦会发生少量降解，生成一种降解产物，然而目前文献未公开该降解产物为何种化合物，也不知其具体结构。

发明内容

本发明通过研究，首次披露了一种安立生坦降解产物I，I如下式所示：

上述I为安立生坦降解产物，经过结构确认和质量分析验证I为安立生坦药品中的一种杂质。上述安立生坦杂质I可用于监测或控制安立生坦及其药剂的质量。

本发明还提供了一种安立生坦降解产物I的制备方法，通过2,2-二苯基乙醛与式II所示的化合物在碱性化合物作用下，通过取代反应获得。

其中，R为卤素、硝基、磺酰基，优选为甲磺酰基；所述的碱性化合物选自氢化钠、氨基钠、氨基锂、氢氧化钾、碳酸钾或叔丁醇钾，优选为氢化钠；所述的反应是在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-乙基吡咯烷酮、二甲亚砜的一种或多种，优选为N，N-二甲基甲酰胺。

附图说明

图1为实施例2安立生坦降解产物 I的HPLC图。

图2为实施例2安立生坦的HPLC图。

具体实施方式

实施例1  安立生坦降解产物I的制备

将氢化钠 (3.5 g, 0.08 mol) 加入到50 mL的DMF溶液中，氮气保护，冷却至0~5度，再滴加2,2-二苯基乙醛 (5 g, 0.026 mol ) 的DMF (50 mL) 溶液，维持温度0~5度，滴完后继续搅拌反应0.5 h，然后滴加4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶 (5.2 g, 0.028 mol ) 的 DMF (50 mL) 溶液，滴完后继续搅拌2 h，TLC检测反应完毕，将反应液倒入200 mL冰水混合物中，过滤，滤饼用水 (30 ml x 3) 洗涤3次，然后真空干燥，得类白色固体8 g，即为安立生坦的降解产物I。

质谱(ESI)：m/z  303.1(M+H)⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.91 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35 ~ 7.25 (m, 8H), 6.78 (s, 1H), 2.44 (s, 6H)。

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 169.16, 162.75, 139.49, 136.49, 135.37, 129.69, 128.02, 127.77, 126.60, 125.15, 115.05, 23.33。

实施例2  安立生坦降解产物I的分离检测

HPLC条件：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A 为0.01 mol/L的磷酸氢二钾缓冲液（磷酸调节pH值至4.5），流动相B为乙腈，按如下梯度洗脱表1进行洗脱，检测波长为210 nm，柱温30 ℃。理论塔板数按安立生坦峰计算应不低于5000。

梯度洗脱表1