[发明专利]microRNA‑23b及其拟似物在制备防治肥胖、高血脂、高血压及其并发症的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及microRNA-23b及其拟似物在制备防治肥胖、高血脂、高血压及其并发症的药物中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

肥胖是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病，与糖尿病、高脂血症、心脑血管疾病及癌症等多种疾病有明显关系，被称为“万症之源”。目前，肥胖已经与艾滋病、吸毒和酗酒并列为世界四大生活问题，被公认为困扰人类健康的重要顽症之一。据“国际肥胖问题工作组”公布的数据显示，地球上每4人中就有1人过于肥胖。具体而言，全球3.12亿人体重超标，17亿人应该减肥。报告指出，全世界肥胖人口已超过饥饿人口，超重和肥胖已经成为困扰发达国家和发展中国家的一个重大社会问题，也是整个人类社会所要面临的巨大挑战。

肥胖可伴有或不伴有高血脂的发生，高血脂是一种全身性疾病，指血中总胆固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）过高或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）过低，也称高脂血症。高脂血症的主要危害是导致动脉粥样硬化，进而导致众多的相关疾病，其中最常见的一种致命性疾病就是冠心病，严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎，是另一种致命性疾病。此外，高脂血症也是导致糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、周围血管疾病、高尿酸血症。

目前，对于肥胖及高血脂的防治效果并不理想，极易造成多种并发症的产生，因此急需建立一种以新的治疗靶点研发的有效药物。microRNA（miRNA）起源于内源性表达转录本，是长约21-25nt的双链RNA分子。成熟的microRNA可以结合基因沉默复合体（RNA-Induced Silencing Complex,RISC）并与靶标mRNA并列互补；microRNA和靶序列的互补程度决定了靶基因mRNA在翻译水平被部分抑制或完全断裂。植物体中，断裂似乎是主要的工作方式，而哺乳动物中则以翻译水平的抑制为主要方式。研究表明，microRNA广泛参与发育、凋亡、分化、增殖、代谢等过程的调控，在生命体的各种生命活动中发挥着重要作用。近年来，基于microRNA为靶点的药物不断获得实验成功，从而为各种病症的治疗带来新的希望，因此，以microRNA做为治疗肥胖和高血脂的新靶点有着十分重大的突破性和应用性。

发明内容

为了解决上述问题，本发明采用多种技术手段证明了microRNA-23b（miR-23b）及其拟似物在制备防治肥胖、高血脂、高血压及其并发症的药物中的应用。其中，所述的microRNA-23b的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；所述microRNA-23b拟似物的核苷酸序列为为在microRNA-23b的核苷酸序列的基础上，对除了UCACAUU碱基外的其它核苷酸进行的核糖修饰、碱基修饰和磷酸骨架修饰中的一种或几种的组合或核苷酸的增减、替换。优选的，所述的microRNA-23b拟似物的核苷酸序列为在microRNA-23b的核苷酸序列的基础上对碱基进行了甲基化修饰，并对5’端利用胆固醇进行了标记。

所述的肥胖、高血脂、高血压并发症包括糖尿病肝病、糖尿病心肌病、糖尿病肾病、动脉粥样硬化、冠心病、心肌肥厚、胰腺炎和脂肪肝。

本领域技术人员可对本发明所述的microRNA-23b及其拟似物的核苷酸序列进行适当修饰，所述的修饰包括除UCACAUU序列外任意核苷酸的核糖修饰、碱基修饰和磷酸骨架修饰中的一种或几种的组合或任意核苷酸的增减、替换，只要修饰后的核苷酸序列仍具有与microRNA-23b相同的活性就应当属于本发明所要保护的范围之内。

进一步的，本发明还包括microRNA-23b作为肥胖、高血脂、高血压的诊断检测的血清biomarker（标志物）。

更进一步的，本发明还提供了一种用于预防或治疗肥胖、高血脂、高血压及并发症的药物组合物，所述组合物含有microRNA-23b或者microRNA-23b的拟似物以及药学上接受的载体。优选的，所述的载体为病毒、胆固醇、纳米颗粒、壳聚糖或脂质体。

在本发明中，可将上述组合物按照药物制备的常规方法制成注射制剂，口服制剂，喷雾制剂，软膏制剂或贴剂等。

附图说明

图1为1个月各组db/db转基因鼠体重变化情况；

图2为1个月后各组db/db转基因鼠血清中TG含量；

图3为1个月后各组db/db转基因鼠肝脏中TG含量；

图4为1个月后各组db/db转基因鼠脂肪组织中TG含量；