[发明专利]一种氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氟苯尼考琥珀酸钠，具体涉及氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法。

技术背景

氟苯尼考（化学名：氟甲砜霉素丁二酸酯钠，俗名：氟甲砜霉素）是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，它抗菌谱广，杀菌作用强大，治疗效果显著，安全高效，特别是无氯霉素类抗菌素的潜在的致再生障碍性贫血作用。目前，世界上已有20多个国家销售使用。在国内氟苯尼考已被批准用于猪、牛、禽、鱼多种动物，应用制剂主要有预混剂、注射剂和可溶性粉等。其饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌引起的疾病，而预混剂仅用作预防用药或早期轻度感染治疗，可见它的水溶性对其生物利用度有较大影响。

为了提高氟苯尼考的溶剂性和生物利用度，通常是加入有机溶剂来获得期望的产品浓度。因此，目前市场上推出了许多氟苯尼考注射剂和口服专用溶剂，如NUFLOR在美国和加拿大标记为兽用氟苯尼考制剂。许多有机溶剂如二甲基甲酰胺、聚乙二醇等都在氟苯尼考制剂中被使用，以使氟苯尼考的溶解度达到300mg/mL满足临床要求。但有机溶剂的存在与水不兼溶，容易引起局部刺激和毒性反应，没有从根本上解决氟苯尼考的水溶性问题。

目前文献报道的提高氟苯尼考的方法有两大类：一是物理方法，二是化学方法。物理方法主要是制成氟苯尼考的包合物和固体分散剂，这类剂型溶剂速度慢、溶出度小，改善氟苯尼考水溶性的效果不佳。化学方法是将氟苯尼考制成前药，再在体内经代谢释放出原药而发挥氟苯尼考的作用。由于经过了化学修饰，在氟苯尼考的结构上引入了无毒的水溶性基团，大大改善了氟苯尼考的水溶性问题。  

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高，可进一步提高氟苯尼考琥珀酸钠溶解度的氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

本发明包含下述步骤：

步骤一：氟苯尼考琥珀酸单酯的合成

将氟苯尼考溶于有机溶剂中，控制氟苯尼考的终浓度为0.7~1.0mol/L，在催化剂作用下，反应温度为0-50℃，与琥珀酸酐反应制得氟苯尼考琥珀酸单酯；

步骤二：氟苯尼考琥珀酸钠的合成

将氟苯尼考琥珀酸单酯溶于无水乙醇中，控制氟苯尼考琥珀酸单酯的终浓度为0.6~0.8mol/L，与碱作用，反应温度为0-15℃，生成氟苯尼考琥珀酸钠；

步骤三：氟苯尼考琥珀酸钠微晶体粉末的析出

在0-10℃的结晶温度下，将含2-5mg/mL稳定剂的乙醇溶液滴入含70-150 mg/mL氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液中，搅拌30min，使氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成混悬液，抽滤、干燥得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体粉末；

其中所述催化剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三氟化硼、三氟甲磺酸铜、4-吡咯烷基吡啶或对甲苯磺酸；

所述有机溶剂选自丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；

所述的碱选自1mol/L的碱的乙醇溶液、Na₂CO₃或EtONa;

所述稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、吐温-80或泊洛沙姆 188的一种或一种以上的混合物；

步骤一中所述氟苯尼考、催化剂与琥珀酸酐的摩尔比为1：0.01-0.03：1-2.5；

步骤二中所述氟苯尼考琥珀酸单酯与碱的摩尔比为1：1-1.1。

进一步的，本发明步骤一中氟苯尼考、催化剂与琥珀酸酐的摩尔比为1：0.025：1。

进一步的，本发明所述催化剂为三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸铜。

进一步的，本发明步骤二中氟苯尼考琥珀酸单酯与碱的摩尔比为1：1。

进一步的，本发明步骤三中所述氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液中氟苯尼考琥珀酸钠的浓度为100mg/mL。

进一步的，本发明步骤三中所述稳定剂的乙醇溶液中稳定剂的浓度为3.5mg/mL。

进一步的，本发明步骤三中所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素。

进一步的，本发明步骤三中所述乙醇溶液与水溶液的体积比为4:1。

进一步的，本发明步骤三中所述的结晶温度5℃。

本发明氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，所得氟苯尼考琥珀酸钠微晶体可以制成注射液、水溶液、冻干粉针，可用于畜禽类疾病的防治。

本发明的技术效果如下：

本发明提供了一种新的合成氟苯尼考琥珀酸钠途径，相较与已知的用吡啶作为催化剂的途径，具有收率高，反应条件温和，无不良味道的优势。