[发明专利]一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法。

发明背景

近半个多世纪以来，提高绝经妇女的生活质量问题越来越受到关注，激素替代治疗（HRT)已广泛用于围绝经期及绝经后妇女。尽管已积累了多年的观察性资料证据，但在健康绝经妇女中使用HRT的利弊问题尚在探讨之中。人们一方面在深入研究更科学更合理的HRT方案，一方面在寻找适用于绝经妇女的更理想的药物。选择性雌激素受体调节剂(SERMS)是一类人工合成的药物，在一些组织中起雌激素样作用，在另一些组织中起抗雌激素样作用，有望用来防治绝经相关疾病。他莫昔芬是第一代SERM，在乳腺表现抗雌激素作用，已成功地用于乳腺癌的辅助治疗，但对子宫内膜有剌激作用。雷洛昔芬（raloxifene)是第二代SERM，对骨和心血管表现雌激素样作用，而在子宫和乳腺表现抗雌激素作用，具有更好的临床应用前景。

骨质疏松症主要的原因是钙质从骨骼组织流失，使得骨骼疏松、变脆、变弱，因而容易发生骨折。妇女停经后，可能因为雌激素的合成量减少，而容易发生骨质疏松症。它常并发脊椎、腕部与髋部的骨折，且会随着年龄增加而病情加重。

盐酸雷洛昔芬（Raloxifene Hydrochloride,RH)为非留体苯并噻吩衍生物，6-OH部位是ER结合区，与E2相比，相对亲和力为0.34，六氢吡啶侧链为抗雌激素区域，侧链的结构及方向决定雷洛昔芬的组织选择性。化学名[6-羟基-2-(4-羟基苯基）-苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1_哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐，是美国Lilly公司开发的选择性雌激素受体调节剂（SERMs)，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，同年获得欧盟批准，是目前广泛应用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松的药物。

雷洛昔芬是一种同时具有雌激素激动和雌激素拮抗的活性药物，即所谓的选择性雌激素受体调节剂。其对骨骼具有雌激素的性质，但在乳腺和子宫内膜中则有拮抗剂的作用。有研究表明雷洛昔芬减少骨吸收，使腰椎和大转子骨密度增加2.4%，血清低密度脂蛋白胆固醇浓度下降，并且无剌激子宫内膜生长的副作用，无不规则阴道出血发生，乳腺癌的发生率也未见增高，反而有预防其发生的作用，其安全性良好。

雷洛昔芬属于第二代SERMs，对不同的组织有不同作用，并具有双向作用，对骨组织和脂质代谢呈现类似雌激素激动剂的效应，而对子宫内膜和乳腺却发挥对抗雌激素的作用，主要用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。由于这一组织选择性，在临床应用于骨质疏松症治疗时，该药所产生的副作用或不良反应明显低于雌激素。

本发明提供的盐酸雷洛昔芬分散片采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，得到的分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在1分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。

发明内容

本发明提供一种新的盐酸雷洛昔芬分散片，是根据现有的盐酸雷洛昔芬普通片存在的添加表面活性剂对机体有刺激、生物利用度不高等问题。本发明提供一种盐酸雷洛昔芬分散片，采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，得到的分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在1分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。

一方面，本发明提供一种盐酸雷洛昔芬分散片，一种盐酸雷洛昔芬分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸雷洛昔芬填充剂崩解剂酸化剂粘合剂0.1～15%，润滑剂及助流剂

在其中一些实施方案，本发明所述盐酸雷洛昔芬分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸雷洛昔芬30%，填充剂30%，崩解剂25%，酸化剂10%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。

在其中一些实施方案，本发明所述盐酸雷洛昔芬分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸雷洛昔芬分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸雷洛昔芬分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸中的一种或它们的混合物。