[发明专利]硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途，属于有机合成技术领域。

背景技术

硝基咪唑类药物对厌氧菌及原虫有独特的杀灭作用，已与其他抗生素联合广泛地应用于临床的各个领域。其临床应用的代表性药物有：甲硝唑（Metronidazole,MNZ）、替硝唑（Tinidazole,TNZ）、地美硝唑（Dimetridazole,DMZ）、塞克硝唑（Secnidazole,SCZ）。基于硝基咪唑类优秀的抗菌活性，其经常被用于新药物设计合成的中间体。

发明内容

本发明的目的是提供一种硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途，该衍生物具有较好的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备。

本发明所述的硝基咪唑衍生物，其分子结构通式如下：

其中：

当R1=R2=R4=R5=H时，R3为Cl、Br、CH₃、OCH₃、NO₂或H；

当R1=R2=R3=R5=H时，R4为F、Cl、Br或CH₃；

当R1=R2=R3=R4=H时，R5为F、Cl、Br、CH₃、OCH₃或NO₂；

当R1=N，R1=R4=R5=H时，R3为Cl；

当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为Cl、CH₃或OCH₃；

当R2=N时，R1=R3=R4=R5=H。

硝基咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：

（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a；

（2）将产物a、盐酸羟胺与碳酸钾混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应2～4小时，然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b；

（3）将产物b与取代苯甲酸或取代烟酸进行反应，常温反应6～12h，反应完全后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物。

2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1:1:1-3:0.05-1，优选摩尔比为1:1:2:0.5。

产物a、盐酸羟胺和碳酸钾的摩尔比为1:1-10:1-3，优选摩尔比为1:6:2。

产物b与取代苯甲酸或取代烟酸摩尔比1:1-1.5，优选摩尔比为1：1。

步骤（3）中，反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为6-氯-1-羟基苯并三氮唑（HOBT），粘合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)。

产物b、HOBT和EDC.HCl的摩尔比为1:0.05-1:1-2。

合成路线如下所示：

本发明在2,4’-二溴苯乙酮化合物的基础上引入硝基咪唑官能团，继而在酮基位置引入羟胺官能团并进一步在该位置引入杂环，这样得到的化合物中有多种具有良好生物活性的官能团，期待获得更好的抗癌活性。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

本发明的硝基咪唑衍生物不仅具有较好的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备，而且制备方法简单易行，易于操作。所需原料价廉易得，产率高，后处理提纯方法简单，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1～21中的硝基咪唑衍生物化学结构式如下所示：

实施例1

当R1=R2=R4=R5=H时，R3为Cl时，制备步骤如下：

（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min，2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵四者摩尔比为1:1:3:1，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a；

（2）将产物a与盐酸羟胺、碳酸钾以1:8:1的摩尔比混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应4小时。然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b；