[发明专利]1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪化合物在制备抗HIV-1病毒药物中应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的新应用，特别涉及1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪化合物在制备抗HIV-1病毒药物中应用。

背景技术

HIV-1病毒最初发现于1981年在美国发现，由一系列不明原因的，以细胞免疫缺陷为特征的综合征出现以后，研究人员开始了对其致病源的寻找。1983年法国研究小组从一淋巴肿大综合征病人的淋巴结中，分离出HIV-1病毒。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，该病毒破坏人体的免疫力，导致免疫系统失去抵抗力，而导致各种疾病以及癌症得以在人体内生存，从而导致获得性免疫缺陷综合症——艾滋病。目前，由于对艾滋病教育的普及不充分，全球的HIV感染仍呈上升趋势，尤其在中国更是进入了快速增长期。尽快阻止艾滋病在我国的流行已成了一件刻不容缓的大事。因此，继续扩大我们对HIV-1致病机制的认识，开发出更有效，更经济，更少副作用的抗病毒药物以完全清除残余的HIV-1复制，以及开发出强有力而又长效的抗HIV-1的疫苗以保护易感人群，仍将是我们能否最终战胜艾滋病的关键。

本申请所述（其通式满足），

具有如下通式的哌嗪类化合物：

，式中，Y为S或O，X为卤素，R1～R4独立为H或C1～C4的饱和碳链，如1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪（化学式：）可购自Enamine公司或在其基础上进行人工合成，目前没有报道该类化合物用于抗病毒实验或其他可能的功效。

发明内容

本发明的目的在于提供哌嗪化合物在制备抗HIV-1病毒药物中应用。

本发明所使用的哌嗪化合物具有如下通式：

，式中，Y为S或O，X为卤素，R1～R4独立为H或C1～C4的饱和碳链。

更进一步的，上述哌嗪化合物具有如下通式：

，式中，X为卤素，R1～R4独立为H或C1～C4的饱和碳链。

更进一步的，R2为H。

更进一步的，R2、R3、R4为H。

更进一步的，R1为H。

更进一步的，X为Cl。

特别的，上述哌嗪化合物的结构示如下：

。

发明人运用Rev-RRE的结合特性，证实上述通式的哌嗪化合物，如1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪能够抑制Rev蛋白活性，导致筛选系统中荧光素酶的表达量将下调。并且进一步通过在人的原代CD4+T淋巴细胞以及多个CD4+T淋巴细胞系中进行野生型HIV-1病毒的感染实验证实，该小分子化合物的确存在良好的抑制HIV-1病毒复制的作用。经实验证明，1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪在SupT1细胞中的IC₅₀为812.8nM，具有较好的抗病毒作用，为进一步的抗病毒药物研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。

附图说明

图1：1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪具有抑制Rev活性的作用；

图2：1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪在多个CD4⁺T细胞系细胞中能够抑制野生型HIV-1的复制；

图3：1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪在人原代CD4⁺T细胞中能够抑制野生型HIV-1的复制；

图4：从实验结果可以看出，1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪的IC50是812.8nM，具有较好的抑制病毒的效果。

具体实施方式

RRE（Rev-responding element） 是HIV中一个特殊的RNA结构，由五个杆-环结构组成，能够和调节蛋白Rev结合。Rev 是HIV所特有的两个调节基因之一，由两个外显子经剪接编码而成。Rev合成的蛋白由116个氨基酸组成，分子量大约为19kD，是一碱性而又能被磷酸化的蛋白质。在体外和细胞内都能形成多聚体，参与形成多聚体的氨基酸18~60。在R35与R51之间，存在很多碱性氨基酸，这些氨基酸又是Rev集合RRE RNA的位点，其中40NRRRRW45还起了入核信号的作用。富亮氨酸基团对Rev完成其转运RNA的功能起了关键作用。