[发明专利]噻吩并四氢吡啶芳酸醚类化合物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类噻吩并四氢吡啶芳酸醚类化合物、制备方法，以及含有它们的药物组合物，本发明的噻吩并四氢吡啶芳酸醚类化合物可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。

背景技术

心脑血管疾病是当今世界上威胁人类身体健康的最严重疾病之一,大多数心脑血管疾病均与血栓形成关系密切相关。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节,血小板的黏附、聚集和释放会导致血栓形成。抗血小板聚集药物能够抑制血小板的黏附和聚集,在治疗血栓病中发挥重要作用,一直是人们研究的热点[参见袁明,赵永海,李家明等.丁香酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性.中国新药杂志,2012,20(18):1801-1804]。

血栓烷素(TXA₂)是花生四烯酸代谢过程中生成的具有强生理活性的产物，研究表明许多心血管疾病的发生与TXA₂的过多生成有关。TXA₂的生成是通过体内一系列的酶而发挥作用，在这些途径中都需要TXA₂合成酶的参与。奥扎格雷(Ozagrel)和达唑氧苯(Dazoxiben)为选择性TXA₂合成酶抑制剂，具有很强的抗血小板聚集作用，奥扎格雷临床上主要用于急性脑梗死、冠心病和心绞痛的治疗，达唑氧苯临床上用于心肌梗死和雷诺氏病的治疗。它们的结构特征均为一端为碱性基团，另一端为酸性基团，且末端氮原子与羧基之间的距离在1.0nm左右抗血小板聚集活性最强。发明人前期研究中以奥扎格雷和达唑氧苯为模型化合物，以阿魏酸、川芎嗪为先导物，设计合成了一系列一端为酸性基团，另一端为碱性基团的化合物，药效筛选发现大多数化合物均具有较好的抗血小板聚集活性，其中川芎嗪和阿魏酸的拼合物吡拉格雷对ADP诱导的血小板聚集具有显著的抑制活性，其IC₅₀是奥扎格雷的5.7倍，是阿魏酸川芎嗪盐的192倍（参见李家明，赵永海，马逢时，等.川芎嗪芳酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性.有机化学，2008，28(9):1578-1583）。体内抗血小板聚集实验结果显示，以吗啉、哌啶、二甲氨基等脂肪氨基替代咪唑基合成的阿魏酸衍生物，在给药浓度剂量为2mL/kg，浓度为11.99mmol/L下对ADP诱导的家兔血小板聚集均具有很强的抑制作用，其中化合物(E)-3-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)丙烯酸的抑制率达91.4%，显著强于阳性对照药奥扎格雷，（李家明，赵永海，钟国琛，等.阿魏酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性.药学学报,2011,46(3):305-310）。

噻吩并吡啶类抗血小板药物噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷能够选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合，通过继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化作用抑制血小板聚集。噻氯匹定和氯吡格雷存在的不足是起效时间滞后，不同患者间的血小板抑制作用差异大，它不能适合所有患者---氯吡格雷“抵抗”或弱应答的患者占据相当比例。普拉格雷是对氯吡格雷进行结构改造得到的药品，普拉格雷在肝脏中代谢为活性代谢物更为容易，其活性代谢物能不可逆地抑制血小板P2Y12受体，活性与氯吡格雷活性代谢物相当。但在接受普拉格雷患者中有时可见到严重的出血，风险较大。为了获得更为安全有效的噻吩并吡啶类抗血小板聚集药物，刘登科课题组设计并合成系列噻吩并吡啶类化合物，大多具有较好的抗血小板聚集作用[参见刘颖,岳南,陈芙蓉,等.一类噻吩并吡啶衍生物,其制备方法和用途[P].CN101830911A(2010-09-15)；刘登科,刘颖,刘默,等.含噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物,其制备方法和用途[P].CN101284838A(2008-10-15)]。

发明内容

本发明以氯吡格雷中关键药效团噻吩并四氢吡啶基作为碱性基团，与阿魏酸等芳酸进行拼合，设计并合成噻吩并四氢吡啶芳酸醚类化合物，药效学试验显示本发明化合物具有TXA₂合成酶和血小板P2Y12受体双重抑制作用的药物。

本发明化合物包括通式（I）和通式（II）：

其中R₁代表H、3-甲氧基或3,5-二甲氧基；R₂代表H或4-甲氧基；

n₁=1或2；n₂=0或1。

本发明的化合物，优先下列任一结构式的化合物：