[发明专利]一种肿瘤双靶点放射性分子探针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤诊断放射性药物，特别涉及用于 integrin α_vβ₃阳性和/或胃泌素释放肽受体（GRPR）阳性肿瘤显像诊断的RGD-BBN双靶点放射性分子探针及其制备方法。

背景技术

肿瘤生长过程中关键的环节是肿瘤血管生成，没有新血管生成的肿瘤在长到几个厘米大小之后便不能再继续生长。肿瘤血管生成被各种蛋白分子调控，其中最为关键的分子包括integrin α_vβ₃。Integrin α_vβ₃是一种细胞外基质受体，它是由α和β两个亚基组成的异源二聚体跨膜糖蛋白。Integrin α_vβ₃是整合素家族的重要成员，作为与新生血管相关的分子标志物之一，它高表达在新生血管内皮细胞表面和某些肿瘤细胞表面（成神经细胞瘤、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、乳腺癌和前列腺癌等），而在已存在的血管和正常组织中不表达或表达很低。Integrin α_vβ₃在肿瘤生长和转移过程中的高度限制表达，使其成为一个非常有吸引力的靶点，用于肿瘤的诊断和治疗。胃泌素释放肽受体（GRPR）属于蛙皮素样肽（bombesin-like peptide, BLP)受体家族中的一员。GRPR在正常组织和肿瘤组织中的激活作用有重要的生长效应，且在恶性肿瘤中的表达比在正常的人体组织更为普遍。在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、神经母细胞瘤中GRPR异常表达或过度表达。GRPR在多种人类肿瘤的发生、发展、侵润等方面发挥重要作用。

研究证实含有RGD（Arg-Gly-Asp，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列的配体与integrin α_vβ₃具有高亲和力和特异性。不同放射性核素标记的RGD序列配体，如RGD环肽二聚体和四聚体等已被用于肿瘤的显像和治疗研究。蛙皮素（bombesin, BBN）是一种含有14个氨基酸残基的生物活性多肽，具有广泛的生物学功能，大量研究证实，在各种肿瘤:结肠癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌等中均有BBN受体的异常高表达，其中以胃泌素释放肽受体为主，BBN与GRPR具有很高的亲和力。

发明内容

本发明的目的是提供一种RGD-BBN双靶点放射性分子探针及其制备方法，该探针包含RGD和BBN两个肿瘤结合模序，之间的连接剂PEG₄分子（PEG = polyethylene glycol）起到增加模序之间距离并调节体内药代动力学特性的作用。与单靶点分子探针相比，该双靶点探针能够增加肿瘤的摄取，达到更好的显像诊断效果。该探针通过双功能螯合剂HYNIC将放射性核素^99mTc标记到RGD-nPEG₄-BBN多肽分子上，在体内标记探针通过RGD多肽和/或BBN的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像技术，对integrin α_vβ₃和/或GRPR阳性肿瘤进行显像诊断。

本发明的目的是通过以下技术实现的：

一种RGD-BBN双靶点放射性分子探针，包括RGD多肽、BBN多肽和放射性核素^99mTc，所述RGD多肽和BBN多肽之间用PGE₄连接形成RGD-nPEG₄-BBN多肽，所述RGD-nPEG₄-BBN多肽和^99mTc用HYNIC 连接，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为^99mTc-HYNIC-RGD-nPEG₄-BBN，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为无色透明液体针剂。

进一步的，连接所述RGD多肽和BBN多肽的连接剂为两个PGE₄分子。

进一步的，所述RGD-BBN双靶点放射性分子探针为^99mTc-HYNIC-RGD-2PEG₄-BBN。

本发明的另一目的是通过以下技术方案实现的：

一种RGD-BBN双靶点放射性分子探针的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1）RGD-nPEG₄-BBN的合成