[发明专利]一种提高FK228产量的发酵培养基

说明书

本发明公开了一种提高FK228产量的发酵培养基，其由常规的培养色杆菌的发酵培养基中加入体积百分数为1～5%的吸附树脂所得，所述吸附树脂选自XAD1600、XAD16、HP20、SP850和HZ830中的任一种或多种，所述发酵培养基的pH值为5.0～5.5。本发明的发酵培养基用于培养色杆菌可以大大提高发酵产物FK228的产量，最高可提升100%，从而大大降低了生产成本，具有非常好的工业化应用前景。另外，本发明所使用的吸附树脂可以进行回收，实现循环利用，从而在提高FK228产量的同时进一步降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及一种培养基，具体涉及一种提高抗肿瘤药物FK228产量的发酵培养基。

背景技术

FK228（罗米地辛）是科学家在研究细菌代谢物时从紫色杆菌（Chromobacteriumviolaceum）的肉汤培养基中分离得到的一种天然的双环缩酚酸肽。FK228在结构上是前体药物，通过二硫键及酯键形成双环结构，其中二硫键是发挥活性的关键基团，其氨基酸序列含有普通L-型缬氨酸、D-型缬氨酸、D-型半胱氨酸以及带有双键的特殊氨基酸（Z）-2-氨基-2-丁烯酸和含巯基的链状结构单元（3S，4E）-3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸，具有通过酰胺键和酯键交替连接的特点。

FK228作为环形肽类去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACi），能够抑制非小细胞肺癌细胞、小细胞肺癌细胞、恶性胶质瘤细胞、食管鳞状细胞癌细胞、白血病细胞、前列腺癌细胞、胃癌细胞、乳腺癌细胞及结肠癌细胞的增殖，并诱发细胞凋亡。FK228可以通过上调p21的表达，引起p21依赖的G1期阻滞，也可以引起p21非依赖的G2/M期阻滞，因此FK228能够从多个方面抑制肿瘤细胞的生长和增殖，FK228通过促进Bmf启动子区内组蛋白的乙酰化修饰，上调Bmf的表达，活化线粒体凋亡信号通路，诱导多种肿瘤细胞凋亡。FK228也可以诱导HSP90的乙酰化修饰，改变其分子构象，促进HSP90的底物蛋白与HSP90分离并降解，由于HSP90的底物蛋白中包括多种抗凋亡蛋白和激酶蛋白如Raf-1，erbB2，AKt及Bcl-Abl等，这些蛋白的降解导致了多种抗凋亡信号通路的灭活，进而促进FK228诱导的细胞凋亡。目前，FK228已经在T细胞淋巴瘤，白血病及一些耐药实体瘤的治疗中进入I/II期临床试验，并取得了显著的疗效。并且，在2009年，FK228通过了FDA批准用于皮肤T2细胞淋巴瘤的临床治疗。

目前，FK228的合成有化学合成、固相合成、生物合成等方法。但化学合成、固相合成步骤繁琐、工艺复杂、成本高，不适于推广应用，而现有的生物合成方法产量提高有限，因此，有必要研究开发新的方法，以提高FK228的产量，以期满足实际应用的需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对目前的培养基培养色杆菌（Chromobacteriumviolaceum），其FK228的产量不高的现状，而提供一种新的能够提高FK228产量的培养基，其可以大大提高FK228的发酵单位，提高生产效率。

本发明提供的技术方案之一是：一种提高FK228产量的发酵培养基，其由常规的培养色杆菌的发酵培养基中加入吸附树脂所得，所述吸附树脂的加入量为每升发酵培养基中加入10～50克吸附树脂，所述吸附树脂选自XAD1600、XAD16、HP20、SP850和HZ830中的任一种或多种，所述发酵培养基的pH值为5.0～5.5。