[发明专利]一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂及其制法。具体而言，本发明涉及一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片及其制备工艺。 

背景技术

匹伐他汀钙，英文名为pitavastatin，化学名称为（+）- 顺式{（3R,5S,6E）-7-[2- 环丙基-4-（4- 氟苯基）-3- 喹啉基]-3,5- 二羟基-6- 庚酸} 钙。匹伐他汀钙在酸性至中性条件下稳定性较差，在弱碱性条件下稳定，需要采用碱性物质使其溶液的pH 保持在6-8。 

匹伐他汀钙日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA 还原酶抑制剂，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物，主要用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。于1999 年11 月在日本注册，并于2003年7 月17 日首次在日本批准上市，后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。 

在US6911472中将匹伐他汀钙与制剂辅料配合，用氨基糖来调节pH至7.0-8.7，采用湿法制粒工艺，制成片剂。 

在US5356896中将匹伐他汀钙与一种碱性稳定介质，通过湿法制粒压片或冷冻干燥法制成胶囊或片剂。 

在US6465477中将匹伐他汀钙与碱性试剂硅酸镁铝，其水溶液或悬浮液的pH为大于7但小于8。 

日本专利JP5246844中提出将匹伐他汀钙与一种碱性介质如碳酸钙或碳酸钠配制成制剂。 

兴和株式会社在CN 1137684C中详细阐述了一种用碱性试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，所用的抗酸剂是硅酸铝酸镁，pH调节剂是L-精氨酸或磷酸氢二钾，其水溶液或悬浮液的pH为大于7但小于8。 

中国专利CN1709253公开了一种不需要碱性试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，其水溶液或悬浮液的平pH为大于6但小于7。 

中国专利CN101890013 公开了用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物，其碱性试剂选自氧化镁，能提高含匹伐他汀钙组合物的稳定性。 

中国专利CN10173432.2 公开了一种匹伐他汀钙片，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀钙、碳酸氢钠、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、粘合剂、二氧化硅、硬脂酸镁+ 滑石粉、包衣为卡乐康包衣粉，采用湿法制粒。 

中国专利CN93100650.3 公开了含有一种β- 羟基-β- 甲基戊二酸单酰辅酶还原酶抑制剂的稳定的药物组合物。该组合物的水溶液或分散液的pH 值至少保持在8 的碱性介质。 

    中国专利CN10173432.2，公开了一种匹伐他汀钙片及其制备方法。是以乳糖作为填充剂，碳酸氢钠作为稳定剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，不限定种类的粘合剂，以及二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁和滑石粉为润滑剂，采用湿法制粒工艺制备而成。 

    中国专利CN1969849公开了一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，包括主药匹伐他汀钙和药用辅料，辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、碱性辅料，不含有黏合剂。 

    中国专利CN 102688206 公开了一种匹伐他汀钙片及其制备方法，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀钙、碳酸氢钠、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、包衣为卡乐康包衣粉，采用粉末直接压片。 

上述现有技术的匹伐他汀钙组合物在储存过程中仍不同程度地存在产品稳定性差，放置过程外观发生变化，有关物质含量升高的问题，影响产品质量。在这种情况下，本发明者对匹伐他汀钙的药物组合物及生产工艺进行了长期的研究，结果通过在处方中加入硅酸镁，不但能提高原料的分散均匀度，还能提高匹伐他汀钙片的稳定性。因此，本专利提供一种稳定性好，含量均匀的匹伐他汀钙片。另外，本发明还提供一种制备该匹伐他汀钙片的方法，该方法工艺简单，重现性好，可降低生产成本；所得组合物有效成分含量、溶出度均符合药品标准。 

发明内容

本发明的目的是提供一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片，在制剂工艺中加入硅酸镁同时具有分散原料及稳定制剂的作用，可以显著提高匹伐他汀钙片的稳定性，适合长期储存，临床疗效好。其制备工艺采用全粉末直接压片，操作方便，适合工业化生产。 

本发明人在研究过程中，为了得到稳定匹伐他汀钙片，进行了各种研究。结果发现在制剂工艺中加入硅酸镁，不但能提高原料药的分散均匀度，还能提高制剂的稳定性，同时采用不含润滑剂全粉末直接压片法压片，可以得到稳定的、含量均匀的匹伐他汀钙片，从而完成了本发明。