[发明专利]ɑ-硫辛酸的多晶型物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及ɑ-硫辛酸的多晶型物、该多晶型物的制备方法及应用。 

背景技术

多晶型现象指的是固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类、多晶、共晶、无定形、水合物和溶剂合物。同一药物的不同晶型，在晶体结构、稳定性、溶解、溶出性能、可生产性和生物利用度等方面都会存在显著差异，对药物的疗效以及可开发性产生重要的影响。鉴于药物晶型的重要性，FDA和SFDA在药物申报中都对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应的数据。所以，任何新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，找到最适合开发的晶型。 

ɑ-硫辛酸化学名为（±）-5-[3’-(1’,2’-二硫杂环戊烷)]戊酸，结构式如下所示： 

ɑ-硫辛酸属于维生素B族化合物，具有消除加速老化以及致病的自由基、螯合金属离子、再生其他抗氧化剂等作用。ɑ-硫辛酸兼具脂溶性和水溶性，因此可以在全身通行无阻，到达全身任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是一种万能抗氧化剂。临床上，ɑ-硫辛酸主要用于治疗糖尿病及其并发症、缺血再灌注、退行性神经病变、辐射损伤等病症。ɑ-硫辛酸疗效确切，安全可靠，所以在医药、保健和美容等领域也有广泛应用。ɑ-硫辛酸的熔点为58-61℃，热稳定性差，在有氧条件下易聚合。 

针对硫辛酸的晶型已经有了一些研究，例如专利CN 1311784A公开了一种结晶硫辛酸，其中在2θ衍射图谱中，在2θ=23°处具有15°～30°区间内强度最大的反射线。 

发明内容

本发明提供了新的ɑ-硫辛酸多晶型物、制备方法及其应用。 

本发明提供了一种新的ɑ-硫辛酸的晶型，命名为晶体Ⅰ，在使用CuKα₁为辐射源的粉末X-射线衍射图谱（Powder X-ray diffraction，以下简称PXRD）中，在2θ 值为7.96、11.92、13.88、17.82、18.20、23.32、23.98、24.46、25.60、31.66、32.16、40.52、43.86、49.06处有衍射峰，其中2θ 值误差范围为±0.2 ；其DSC热分析（Differential Scanning calorimeter，以下简称DSC）图谱显示在64.50±5.0℃有吸热峰。 

本发明还提供了一种ɑ-硫辛酸的晶型，命名为晶体Ⅱ，在PXRD图谱中，在2θ 值为11.88、13.86、17.26、17.80、18.16、20.78、23.32、23.92、25.60、27.96、28.96、36.06处有衍射峰，其中2θ 值误差范围为±0.2 ；其DSC 图谱在62.74±5.0℃有吸热峰。 

制备ɑ-硫辛酸晶体Ⅰ的方法为：将硫辛酸溶于正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中，静置析晶，过滤，干燥，得到晶体Ⅰ。 

其中所述的正己烷和乙酸乙酯的混合溶液，其用量可为将硫辛酸刚刚溶解即可，乙酸乙酯和硫辛酸的体积质量比（V/W）优选2～3ml/g，正己烷和硫辛酸的V/W优选8～10ml/g。 

ɑ-硫辛酸的晶体Ⅱ的制备方法为：将硫辛酸溶于石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，静置析晶，过滤，干燥，获得晶体Ⅱ。 

其中所述的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，其用量可为将硫辛酸刚刚溶解即可，乙酸乙酯和硫辛酸的V/W优选1.5～2ml/g，石油醚和硫辛酸的V/W优选6～7ml/g。 

两种晶体的制备方法中，将硫辛酸溶于混合溶剂时，溶解温度优选45～50℃。硫辛酸溶解后的析晶过程可以进行冷却处理，冷却温度优选降至20～25℃。 

本发明的硫辛酸晶型I和Ⅱ可以与一种或多种赋形剂共同制成组合物。所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、助流剂、润滑剂等。其中，可以采用乳糖、淀粉、微晶纤维素作为稀释剂；可以使用羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；可以使用淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；可以使用滑石粉、微份硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙或镁等作为助流剂或润滑剂。 

根据本发明晶型的组合物，其中，所述组合物可以是用于药物、食品添加剂或保健品的的组合物。作为优选，所述组合物可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂。