[发明专利]一种蛋白质和/或多肽类物质的制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种制剂，具体说是一种含有海藻酸盐及其衍生物的蛋白质和多肽类物质的制剂。

背景技术

近年来，伴随着分子生物学、生物化学技术的飞速发展，蛋白质和多肽类药物的研究与应用取得了划时代的进展。所述蛋白质和多肽类药物是指由氨基酸基本单元组成的复杂的具有一定生物学功能的大分子物质。多肽和蛋白质之间并没有严格的区分，一般来讲，多肽是指低于五十个氨基酸组成的化合物，高于五十个氨基酸以上的化合物通常称为蛋白质。之所以蛋白质和多肽类药物得到重视，是由于相比于传统药物而言，它具有药效高、副作用低、无蓄积毒性、能直接参与机体调控和治疗目的明确等优势。但是这类药物普遍存在着体内稳定性差、极易变性失活、易于从血液循环中清除等缺陷。如何将此类药物制成稳定、安全、有效的制剂，已成为一个极富挑战性和具有实用价值的研究热点。

早期的蛋白多肽类药物制剂多以注射途径给药，这需要在医院等特定环境下使用，病人要承受一定痛苦，且这种给药途径的副作用也很大。改变蛋白多肽类药物的给药途径，提高其稳定性，是这类药物发展的核心问题。

在所有给药途径中，口服给药一直是最受欢迎的给药方式。但在正常情况下，口服蛋白质和多肽类药物的生物利用度是很低的，其原因有很多，包括胃酸的破坏、胃肠道中的蛋白水解酶的降解，以及药物分子量过大、脂溶性差、与消化道生物膜的亲和力差，难以通过消化道的生物膜屏障等。蛋白质和多肽类药物能否口服给药成功，关键在于解决这些问题。

其中蛋白质和多肽被破坏的直接主要原因又是胃肠道中蛋白水解酶的降解，例如胰岛素在胃酸pH的环境下仍可保持活性，但生物酶对其的降解效率非常高。蛋白质和多肽的吸收缓慢因素也间接导致其在胃肠道中滞留时间延长，提高了蛋白水解酶的效率。

为了提高蛋白与多肽类药物制剂通过非注射给药途径的生物利用度，其制剂需具备防止蛋白水解酶破坏蛋白质和多肽类物质的功能。近几年来这一方面的研究和发明层出不穷。

目前已上市、开发中或研究中的蛋白质和多肽类药物制剂，按照其提高活性成分稳定性的方法分类，主要通过以下五种途径中的一种或多种实现：

（1）加入能够影响蛋白酶活性的物质，抑制蛋白酶对有效成分的降解破坏，例如蛋白酶抑制剂，PH调节剂，凝集素等；

（2）通过一定手段将有效成分包裹起来，隔绝其与不利因素的接触；

（3）加入促渗剂或其他手段促进有效成分穿过生物膜进入血液，缩短有效成分容易遭到破坏的时间；

（4）改进蛋白质分子结构或加入稳定剂提高有效成分本身对不利因素的耐受性；

（5）未列举的少数其他途径；

目前已上市、开发中或研究中的蛋白质和多肽类药物制剂，其中主要发挥保护作用的物质主要分为以下几类：

（1）蛋白酶抑制剂。高效，但成本高，更严重的是毒副作用较难评估，容易造成消化系统紊乱，近年来已经较少研究；

（2）蛋白酶抑制剂改性材料。将抑制剂化学修饰到常用的药用高分子辅料上应用。通过固定化降低了毒性和抑制剂用量，但合成工艺复杂，合成过程中容易导致抑制剂失活，合成过程中可能引入新的不安全物质等缺陷仍需进一步研究改善；

（3）能够通过特定工艺形成胶束、微囊、凝胶、脂质体、纳米粒等实体将蛋白质和多肽类药物富集其中的物质。这一类物质最多，其中包括一些天然可降解大分子，如海藻酸钙、壳聚糖、卵清白蛋白、纤维素等，还包括一些人工合成的无毒材料，如聚赖氨酸、PLGA等。主要目的都是降低活性药物与蛋白水解酶接触的机会。

（4）促渗剂。通常是一类两亲性小分子，提高蛋白质和多肽跨过小肠屏障的效率，缩短蛋白水解酶作用时间，这一类物质包括胆酸盐、吐温80等等。

参考文献（Guggi,D.and A.Bernkop-Schnurch,In vitro evaluation of polymeric excipients protecting calcitonin against degradation by intestinal serine proteases.International Journal of Pharmaceutics,2003.252(1-2):p.187-196）中方法主要通过将商品化胰蛋白酶抑制剂化学接枝到药用辅料壳聚糖骨架上，制备得到的新辅料同时具备生物粘附与抗酶解的双重功能；