[发明专利]苯并杂环取代1,3,4‑噁二唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苯并杂环取代1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法、以及其作为果糖-1，6-二磷酸酯酶(简称FBPase)抑制剂和作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(简称PTP1B)抑制剂的应用以及在制备治疗II型糖尿病药物中应用。

背景技术

糖尿病是严重威胁人类健康的重大疾病之一。流行病学的统计数据表明：至2010年，全世界糖尿病患者约2.85亿，且近年来发病人数呈快速增长态势，预计到2030年，患病人数可能达到2010年的两倍。同样来自2010年的统计数据，中国的糖尿病患者数超过了9200万，即成年人中大约有十分之一患有糖尿病，且另有1.48亿人临床显示出初期症状，成为了糖尿病高危人群。

由于成因不同，糖尿病可分为四类，即：I型、II型、妊娠糖尿病及其他类型。I型糖尿病因胰腺中β细胞被自身免疫系统攻击导致不能正常分泌胰岛素，因此I型糖尿病也被称为胰岛素依赖型，多见于儿童或青少年。II型糖尿病以胰岛素抵抗(即体内组织对胰岛素的敏感性降低)为特征，同时也伴随着胰岛素的分泌不足。而胰岛素是胰腺β细胞分泌的人体内唯一的降血糖激素，在维持人体正常血糖水平中扮演多种关键角色，如：促进葡萄糖从血液到细胞的转运、加速糖原合成、抑制糖原分解、加速糖的有氧氧化、减少糖异生、减缓脂肪动员促进葡萄糖利用等。人体外周组织，如肌肉、脂肪等对胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化、利用发生了抵抗将导致血糖的升高，即使胰岛素分泌足够。因此，II型糖尿病也被称为非胰岛素依赖型，占到糖尿病患者的90％以上。

研究证实，造成II型糖尿病人血糖异常升高的直接且主要的原因是内源性葡萄糖生成量的增加。内源性葡萄糖的生成有两条途径：其一，糖异生作用(GNG)；其二，糖原分解作用。其中，糖异生被进一步证实是造成肝脏中葡萄糖过量生成的主要元凶。通过糖异生，三碳底物在多步酶促反应作用后转化成葡萄糖(三碳底物主要为丙酮酸和甘油，而乳酸、丙氨酸等底物通过生成丙酮酸参与到糖异生过程)。因而，抑制糖异生过程成为抑制葡萄糖生成进而控制血糖水平从而治疗糖尿病的有效途径。其中果糖-1，6-二磷酸酯酶(fructose-1，6-bisphosphatase,简称FBPase)是GNG过程的限速酶，参与所有三碳底物通过GNG生成葡萄糖过程，它催化1，6-二磷酸果糖脱去一分子磷酸生成6-磷酸果糖，被认为是抑制糖异生水平的理想分子靶标(Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies2007，4，103)。

Metabasis Therapeutics公司和Dachii Sankyo公司研究FBPase的天然变构抑制剂5’-腺嘌呤核苷酸(简称AMP)为先导，通过系统的药物设计的方法成功得到了候选药物MB07803等系列高活性FBPase抑制剂已进入临床研究，但是因AMP类似物存在和其它与AMP结合的酶(如：腺苷激酶，腺苷酸激酶，AMP脱氨酶，糖原磷酸化酶和磷酸果糖激酶)作用的可能，给这类化合物的研究带了潜在的风险。

近年来报道的不含磷酸基团的非AMP类似物也表现出了对FBPase较好抑制活性(J. Med.Chem.2002，45，3865；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，1811；Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，4708.)，且部分化合物的药代动力学性能优异，这类小分子的非AMP类物成为了FBPase研究的主流方向。但报道的化合物种类有限，且因活性及生物利用度不佳等问题尚无药物进入临床研究。

发明内容

本发明在现有技术的基础上，提出一种新的苯并杂环取代1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法。本发明通过保留现有结构中的N-H，引入并杂环，从结构上增强了化合物的刚性，从而固定了化合物的构象，提升化合物与酶的结合能力。

本发明苯并杂环取代1，3，4-噁二唑类化合物，其结构如式(I)所示：

式(I)中，R¹，R²分别为C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、NH₂、羟烷酰胺基、Cl、Br、I、F、CF₃、-COR³或-COOR³；其中，R³为C1～C6烷基；

式(I)中，与苯环骈联的杂环为以下任一化学式所示结构：