[发明专利]盐酸埃克替尼胶囊组合物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸埃克替尼胶囊组合物及其制备方法。

发明背景

据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了46.5%。英国名肿瘤学家R.Peto预言：如果得不到及时控制，到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。

肿瘤的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体（EGFR)家族抑制剂等。

表皮生长因子受体（EGFR)为上皮细胞表面表达的170千道尔顿（kDa)膜结合蛋白质。EGFR属于蛋白质酪氨酸激酶的生长因子受体家族。EGFR为生长促进致癌基因erbBErbB或erbBl的蛋白质产物,其为家族原癌基因（protooncogenes)的ERBB家族的一个成员，据信在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成胶质细胞瘤中观察到了EGFR增强的表达。致癌基因的ERBB家族编码四种结构上相关的跨膜受体，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。临床上，已有报告肿瘤中的ERBB致癌基因扩增和/或受体过度表达与疾病的复发和患者预后差相关，以及与疗法的响应相关(L.Harris等，1999,Int.J.Biol.Markers,14:8-15和J.Mendelsohn和J.Baselga,2000,Oncogene,19:6550-6565)。

EGF或TGF-α与EGFR的结合激活信号转导通路并且导致细胞增殖。EGFR分子的二聚、构象变化和内化起传导细胞内信号的作用，引起细胞生长调节。影响生长因子受体功能调节或导致受体和/或配体过度表达的遗传学改变，引起细胞增殖。另外，已经确定EGFR在细胞分化、细胞运动性的增强、蛋白质分泌、新血管形成、癌细胞对化学治疗剂和放射线的入侵、转移和耐药性方面起作用(M.-J.Oh等，2000，Clin.Cancer Res.，6:4760-4763)。

盐酸埃克替尼（Icotinib Hydrochloride）为口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由中国贝达药业（Beta）开发，于2011年6月由CFDA批准上市，主要用于治疗非小细胞肺癌。临床前研究显示，盐酸埃克替尼是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。在对85种激酶的筛查中，盐酸埃克替尼可强有力地选择性抑制EGFR及其3个突变体，但对剩余81种激酶均无明显的抑制作用。

近期的两项Ⅰ/Ⅱa期临床试验对于盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性进行了研究。该药与国外目前已上市的两个药吉非特尼和盐酸厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但具有更好的安全性。

现市场所售为盐酸埃克替尼普通片。本申请人通过反复试验，得到一种新的盐酸埃克替尼胶囊组合物制剂配方，制剂工艺简单，口服方便、耐受性好，质量稳定，溶出度高，生物利用度高，便于工业化生产。

发明内容

本发明提供一种新的盐酸埃克替尼胶囊组合物，制剂工艺简单，口服方便、耐受性好，质量稳定，溶出度高，生物利用度高，便于工业化生产，为患者提供了更多的制剂选择。

一方面，本发明提供一种盐酸埃克替尼胶囊组合物，包括盐酸埃克替尼、载体，其中，所述组合物中还包括有机溶剂、表面活性剂、微粉硅胶、淀粉，组合物组成主要为：

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼胶囊组合物，其中所述载体选自单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、十六醇、十八醇中一种或多种，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮中一种或多种，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、卵磷脂中一种或多种。

在另一实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼胶囊组合物，其包含如下组分：

在另一实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼胶囊组合物，其包含如下组分：

在另一实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼胶囊组合物，其包含如下组分：