[发明专利]一种急性粒细胞白血病治疗靶标及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种急性粒细胞白血病治疗靶标及其用途。

背景技术

在我国恶性肿瘤致死率中，白血病在儿童及35岁以下成人中居首位，在男性和女性中分别为第8位。急性粒细胞白血病是最多见的白血病类型，而且发病几率随年龄增高呈上升趋势。随着我国老龄化程度的加剧，急性粒细胞白血病将成为危害中老年的重大恶性疾病。目前国内外急性粒细胞白血病的治疗仍然主要运用化疗或者骨髓移植术。

在60岁以下的急性粒细胞白血病病人中，蒽环类抗生素(与阿糖胞苷联合诱导治疗能使70％左右的病人进入宽缓期，但即使运用高剂量阿糖胞苷或者骨髓移植术，50％的宽缓期病人白血病仍会复发。在60岁以上的老年患者中，同样的联合疗法也只能使50％的病人进入宽缓期，而其中大部分的患者(85％)在化疗后2至3年内将会复发。而且随着年龄增长，很多老年人无法忍受化疗药物所带来的副作用，不能进行高剂量的化疗，这些老年患者的生存期只有四个月左右。也就是说，在目前的治疗方案下，60岁以下的患者5年无疾病存活率为35％，60以上老年患者则低为7.25％左右。过去的二十年内，鲜有治疗急性粒细胞白血病的新药问世，通过优化化疗药物剂量的临床试验也都没有取得很好的结果。

目前癌症治疗仍以外科切除、放疗和化疗为主。放、化疗通过抑制细胞分裂增殖来达到杀死肿瘤细胞的目的，没有特定靶点，因此毒副作用很大。分子靶向药物作为新一代的肿瘤药物，能够特异性阻断肿瘤细胞中异常激活的信号通路或肿瘤血管生成，与传统放化疗相比更高效、副作用更小。因此有效靶点的发现是癌症研究和治疗的重大需求。肿瘤的发生发展往往与肿瘤特异表达的基因有关，这些肿瘤细胞高表达的蛋白，如果是有功能的，可能可以成为治疗靶标；也可以采用该受体的激动剂或拮抗剂，促进或抑制受体活性和功能，从而影响肿瘤的生长、增殖和迁移。蛋白的磷酸化和去磷酸化是由磷酸激酶和磷酸酶精确调控的可逆过程，在骨髓细胞增殖，分化，凋亡，迁移等一系列生物功能中起着不可或缺的重要作用。聚焦肿瘤组织特异突变或高表达的磷酸激酶和磷酸酶并以之为治疗靶点是一种被人们认为有希望并且有效的寻找治疗肿瘤新药物的手段。例如，第一个上市的靶向药物伊马替尼(imatinib，商品名为格列卫)特异性针对BCR/ABL靶点，革命性的改变了慢性髓系白血病的治疗手段。2013年5月美国食品药品局又批准了针对MEK的靶向药物trametinib用于黑色素的治疗。

Shp2蛋白是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。近期的研究表明，生殖细胞中PTPN11基因的突变见于50％的奴南式综合征(Noonan Syndrome)病人中。血液异常的病征如肝脾肿大，幼年型粒单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML)在奴南式综合征中常见。体细胞PTPN11基因的突变率在非奴南式综合征的幼年型粒单核细胞白血病中高达35％，在儿童急性粒细胞白血病中为4％，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)中为10％，在急性淋巴细胞白血病中占7％。除此之外，PTPN11基因突变也与多种染色体异常(比如11q23，多系白血病基因MLL)相关。Shp2蛋白结构上由氨基端的两个SH2结构域，蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)结构域和羧基端的脯氨酸富集的超二级结构组成。在无细胞外刺激的情况下，氨基端SH2结构域与PTP结构域形成分子内相互作用，使Shp2蛋白构象处于静息状态从而抑制磷酸酶的活性。在外界刺激，譬如生长激素，生长因子等的刺激下，细胞表面的受体磷酸激酶活化，其胞内结构域自我磷酸化后，Shp2的氨基端SH2结构域与受体磷酸激酶结合改变了蛋白构象，PTP结构域暴露出来，Shp2的磷酸酶活性即被瞬间激活。Shp2氨基端SH2结构域上的突变，遏制了蛋白本身的活性调控，而使Shp2一直处于激活状态。实验证明，虽然成年人白血病患者中PTPN11基因突变的比例较低，但PTPN11基因的表达量以及Shp2蛋白的活性显著性的高于正常血液细胞。Shp2在粒细胞前体细胞以及幼稚细胞中活性最高，其酶活随着细胞分化而降低。更为重要的是，在急性粒细胞白血病细胞中，Shp2活性与细胞增殖速度呈正相关性。

发明内容

本发明的目的是提供一种急性粒细胞白血病治疗靶标及其用途。

为了达到上述目的，本发明提供了Shp2蛋白作为急性粒细胞白血病治疗靶标在制备治疗急性粒细胞白血病的药物中的应用。

本发明还提供了一种用于治疗急性粒细胞白血病的药物，其特征在于，含有能够抑制Shp2蛋白表达的组分。