[发明专利]一种阿伐那非的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及阿伐那非的制备方法。

背景技术

阿伐那非（Avanafil,结构如式I所示），即(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺），是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5（PDEV）抑制剂，具有抑制环磷酸鸟苷的体内代谢，强化平滑肌的舒张作用，增加阴茎的血流量，帮助勃起等作用，用于预防或治疗阴茎勃起障碍（ED），且为同类药物中起效最快、副作用最小的药物。阿伐那非于2012年经美国FDA批准上市，商品名为Stendra。

                                                  

和WO0119802A公开了阿伐那非及其类似物的制备方法，包括下述步骤：

1）4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯与3-氯-4-甲氧基苄胺发生取代反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；

2）将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶进行氧化反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰基嘧啶；

3）将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇发生取代反应，得到（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶；

4）将（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶进行水解反应，制得（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶；

5）将（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶与2-氨基甲基嘧啶进行缩合反应，即得阿伐那非。

该方法制得的两个中间体（4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶和（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶的熔点分别为85-86℃和88-90℃，存在熔点低、不易固化和纯化、产品质量难以保证等缺陷；且在步骤3）引入手性片段后再进行碱性水解，故存在手性中心消旋的风险，进而影响产品的纯度、收率和制造成本（成本高）。

公开了4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的制备方法，包括下述步骤：1）在冰冷却下，向4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（25.33g）的N,N-二甲基甲酰胺（85mL）溶液中加入3-氯-4-甲氧基苄基胺（19.62g）在N,N-二甲基甲酰胺溶液（15ml）和三乙胺（16.7ml）中的溶液；2）在室温下，搅拌该混合物20分钟，加入3-氯-4-甲氧基苄基胺（940mg），再搅拌混合物15分钟；3）再向该混合物中加入所说的胺（940mg），搅拌该混合物15分钟；4）把反应混合物倒入冰水和柠檬酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，依次用10%柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤萃取液，通过无水硫酸钠干燥；5）在减压下蒸去溶剂，用正己烷洗涤残留物，得到4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（38.34g），熔点86℃。

为此，需要研究新的阿伐那非制备方法以解决前述技术问题。前述文献公开的内容均作为本申请的技术参考。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。

本发明的优选技术方案中，所述的水解反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶置于碱性溶液中发生水解反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。

本发明的优选技术方案中，所述的缩合反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶在溶剂中与缩合剂发生缩合反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶。