[发明专利]一种2S—（1—四氢嘧啶—2—酮）—3—甲基丁酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2S—（1—四氢嘧啶—2—酮）—3—甲基丁酸的制备方法。

背景技术

2S—（1—四氢嘧啶—2—酮）—3—甲基丁酸是抗艾滋病药物洛匹那韦的重要中间体，其结构式如下：

专利文献US5914332A中揭示了2S—（1—四氢嘧啶—2—酮）—3—甲基丁酸的一种合成方法。其反应线路如下：

使化合物11（或者为游离羧酸，或者为羧酸酯）与丙烯腈反应产生氨基腈18，采用标准条件（例如使胺与适当的无水氯甲酸甲酯）或在无机碱（例如NaOH，KOH，K₂CO₃等）或有机碱（例如，烷基胺或二烷基胺等）存在的情况下，直接或于惰性溶剂（例如，水或THF等）中产生化合物19。在催化剂（例如镍—铝合金（碱性）或Raney镍（中性或碱性））存在时，使化合物19在惰性溶液（例如，水或甲醇或乙醇或THF等）中氢化以提供环脲10。然而，根据其实施例计算可得，其产物收率仅有25%。

专利文献WO2006100552A1中揭示了一种与前者相似的合成方法。其反应线路和具体操作步骤如下所示：

1）由L—缬氨酸（化合物I）为初始原料与丙烯腈反应生成化合物N—（2—氰乙基）—L—缬氨酸（化合物II），反应线路如下：

具体操作步骤如下：

将L—缬氨酸（50g）加入氢氧化钾水溶液，在20℃～25℃温度下，搅拌30min至澄清。在澄清溶液中加入丙烯腈，在0℃～5℃温度下搅拌，反应5h，之后加入水（125ml。）

2）由化合物N—（2—氰乙基）—L—缬氨酸（化合物II）与氯甲酸酯发生酰化反应生成化合物N—（2—氰乙基）—N—（2—烷氧羰基）—L—缬氨酸（化合物III），反应线路如下：

具体操作步骤如下：

在20℃～25℃温度下，缓慢加入氯甲酸酯，其间，添加30%的氢氧化钠溶液维持PH值处于9.5～10.5，过程1h。混合溶液在20℃～25℃温度下搅拌，反应15h。之后进行萃取，获得油脂状产物。

3）将化合物N—（2—氰乙基）—N—（2—烷氧羰基）—L—缬氨酸（化合物III）溶解在溶剂中，在化学剂量的雷尼镍催化下，对其进行氢化，获得化合物IV，反应线路如下：

具体操作步骤如下：

将化合物III（20.5g）溶入甲醇（70ml），添加雷尼镍（湿度50%，16g）和氨水（70ml）。混合溶液在4kg/cm²的压力、50℃的温度下，反应约4～5h。

4）在碱性溶液中，使化合物IV闭环获得化合物2S—（1—四氢嘧啶—2—酮）—3—甲基丁酸（化合物V），反应线路如下：

具体操作步骤如下：

将步骤3）反应后的溶液冷却至室温，滤出物溶入甲醇（80ml），以不超过50℃的温度下，浓缩至原体积的1/4。残留液添加水（100ml）和氢氧化钠（6.6g），混合液回流7～8h，至反应完成。

根据其实施例计算可知，该方法的产物收率提高至65%。然而，该方法在步骤3）中使用氨水，导致步骤4）中的溶液反应时产生一种黏度很大的无机物沉淀，需进行过滤。由于其属于粘稠状物质，在目前的工业化生产条件下，难以进行有效的过滤。因此，后续过程易混入不溶物，需要增加萃取步骤。从而使上述方法的步骤3）和步骤4）的工序异常复杂和繁琐。另外，所使用的工业氨水易挥发出对眼、鼻、皮肤具有刺激性和腐蚀性的氨气，既影响生产人员的身体健康又会污染环境。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种2S—（1—四氢嘧啶—2—酮）—3—甲基丁酸的新制备方法，具有比现有技术更高的产物收率，且工序简单，污染小。

本发明采用的技术方案如下：

2S—（1—四氢嘧啶—2—酮）—3—甲基丁酸的制备方法，包括以下步骤：

1）将L—缬氨酸与丙烯腈在碱溶液中于0～5℃反应至L—缬氨酸的浓度小于2.0%；调节溶液PH值至9.5～10.5，再加入氯甲酸甲酯，于10～15℃反应至氯甲酸甲酯的浓度小于5.0%；萃取获得N—（2—氰乙基）—N—（2—烷氧羰基）—L—缬氨酸；其中，L—缬氨酸与丙烯腈的当量比为1:1，L—缬氨酸与氯甲酸甲酯的当量比为1:1，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或它们的混合物；