[发明专利]用于制备羟基酪醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备羟基酪醇（3,4-二羟基苯乙醇）的方法。

背景技术

羟基酪醇是一种有效的抗氧化剂并且近几年由于其对健康的积极效果而引起了极大的兴趣。羟基酪醇是地中海饮食的活性成分。欧洲食品安全署（EFSA）已经验证橄榄中的多酚具有积极的健康宣示，推荐每日至少5mg的羟基酪醇剂量。已经描述了羟基酪醇的抗炎作用。此外，有研究表明羟基酪醇在体外对呼吸道和胃肠道的病原体具有抗菌性，如，抗某些弧菌属、沙门氏菌属、葡萄球菌属中的一些菌株并且所使用的剂量可以与抗生素（例如，氨苄青霉素）的剂量竞争。此外，该物质的属性是神经保护和抗增殖以及促凋亡作用。这些性质使羟基酪醇成为非常有趣以及大量研究的物质，其被用于药物、食品增补剂、功能性食品以及化妆品中。

迄今为止在市场上可获得的羟基酪醇大部分产自橄榄树、橄榄叶或在橄榄油的生产过程中产生的废水并且以提取物的形式提供。羟基酪醇在这些产品中的比例在大多数情况下是非常小的。其实例是具有低于12%的羟基酪醇含量的HIDROX^TM，或OPEXTAN^TM，其包含约4.5%的羟基酪醇。

除了从橄榄树中分离天然的羟基酪醇，描述了合成制备该物质的很多方法。例如，WO2008/107109描述了借助于催化剂（如钯/碳）通过还原4-(氯乙酰基)-1,2-二羟基苯(4-(氯乙酰基)儿茶酚)的制备方法。然而，制备的起始化合物4-(氯乙酰基)儿茶酚需要高温以及长的反应时间。

WO2007/009590A1描述了一种通过3,4-二羟基扁桃酸（3,4-dihydroxymandelic acid）制备羟基酪醇的方法，其通过金属催化剂（如钯/碳）氢化得到3,4-二羟苯乙酸。接着，发生还原至羟基酪醇。根据该实施例，所获得的羟基酪醇具有在67.9%和93.8%之间的纯度。除了一个实施例之外，（该实施例描述具有98%的纯度的产物，没有说明通过再结晶获得的纯度），从3,4-二羟基扁桃酸酯、甲基3,4-二羟苯乙酸酯获得的前体被描述为具有在51.2%至83.5之间的纯度的产物。

KR2007038702A的摘要描述通过苯乙烯氧化物衍生物的合成。在贵金属催化剂（如活性碳上的钯）的存在下，起始物质被氢化。由于诱变性或致癌性最用，环氧化物是无法接受的，意味着在成品中的痕量对于在食品行业（sector）中使用是有问题的。

在特定氢化反应中，羟基酪醇的酯或酸类似物减少。不利地，出于这个目的需要贵金属催化剂或毒性催化剂，如镍。

WO2008/110908A1描述了从对羟苯基乙醇（酪醇，tyrosol）开始的方法。在方法中，首先借助于不同的试剂的方式保护羟乙基，并且然后使用碘苯甲酸的衍生物将第二个羟基插入于羟基乙基受保护的对羟苯基乙醇衍生物中的芳香环中。起始材料对羟苯基乙醇和氧化剂两者是非常昂贵的化合物。由于很多进料物质的原因，反应是复杂的。没有与由不同方法所获得的羟基酪醇的纯度有关的细节。

WO2009/153374描述了从黄樟油精开始的制备方法。在反应中所用的黄樟油精和HMPT两者是致癌物，意味着该方法由于可能的杂质而不合适生产食品增补剂。

WO2012/003625描述了在低温下通过臭氧分解丁子香酚并随后还原所得到的产物来制备羟基酪醇。然后借助于路易斯酸和硫醇进行去甲基化。低温臭氧分解是昂贵的反应步骤，其中不能排除二级反应，如酚基的氧化。借助于极其恶臭的物质（如硫醇）的去甲基化使得制备的产物难以用做食品增补剂，而且这是不容易的。两个反应步骤明显会产生污染产物，其被描述为红油。

WO2012/006783A1描述了从低成本焦儿茶酚（pyrocatechol，邻苯二酚）开始来制备羟基酪醇，在保护酚基后，焦儿茶酚被卤化。然后卤化的受保护的焦儿茶酚与镁反应以产生相应的格林尼亚（Grignard）化合物，将其与环氧乙烷起反应以将羟乙基引入芳香环。接着反过来借助于乙硫醇(乙基硫醇)氯化铝或借助于Pd/C和H₂的苄醚的加氢进行去甲基化。

对于所有三个所描述的方法，对于每个三阶段都存在相当的纯化复杂度。此外，伴随相当过量的环氧乙烷发生乙氧基化；因此可能形成低聚的乙二醇单元。取决于保护基团，在存在已描述的问题下，通过路易斯酸和乙硫醇或通过加氢进行去甲基化。在三个所描述的方法中羟基酪醇的产率是32%至70%。所获得的产物是黄油到红油，其暗示存在相当多的杂质。由于痕量的致癌性环氧乙烷，潜在的杂质对于在食品增补剂行业中应用是有问题的。