[发明专利]2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的晶化处理方法

说明书

发明领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的晶化处理方法。

背景技术

氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐是合成奥美拉唑和埃索美拉唑的重要中间体，到目前为止，奥美拉唑已被发现有三种晶型：A型、B型和C型，B型奥美拉唑最早由Ohishi H等人在 Acta Crystallography, 1989, C45, 1921-1923中进行了阐述；随后专利WO 99/08500公开了A型奥美拉唑的制备方法和表征数据，并详细比较了其与B型的不同点；紧接着专利WO 2002/085889又发现了C型奥美拉唑，其制备方法相比于A型和B型更简单，且收率更高。三种晶型分别用不同的后处理方式得到，而由于奥美拉唑的不稳定性，过多的后处理容易发生质变。

发明内容

本发明提供2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的晶化处理方法，目的在于得到单晶态和多晶态的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，用于合成不同形态的奥美拉唑吡啶中间体。

本发明所提供的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的晶化处理方法具体如下：

将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐粗品用乙醇和丙酮的混合溶液溶解并稀释，滤去杂质后静置于室温下进行缓慢挥发析晶，48h后得到单晶态的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。所述乙醇和丙酮的体积比为（0.5~2）：1，优选1:1；所述乙醇和丙酮混合液的用量为20~10 mL/每克所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐粗品，优选15 mL。

本发明所提供的另一种2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的晶化处理方法具体如下：

将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐粗品用乙醇和丙酮的混合溶液加热回流至溶解完全，趁热滤去杂质后缓慢冷却十分钟即有固体析出，得到多晶态的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。所述乙醇和丙酮的体积比为（0.5~2）：1，优选1:1；所述乙醇和丙酮混合液的用量为3~10 mL/每克所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐粗品，优选5 mL。

本发明方法制备的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐具有单晶态和多晶态两种形态，用这两种形态分别合成奥美拉唑时，产物的形态也不同：用单晶态中间体合成奥美拉唑时，形成的奥美拉唑具有单一的形态；而用多晶态合成奥美拉唑时，易于形成的是A型、B型和C型三者混合的形态。

本发明制备两种形态2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的方法简单方便，收率稳定，有利于开发制备高纯度单一晶态的奥美拉唑。

附图说明

图1是单个2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐分子通过的氢键形成一个二聚结构示意图；

图2 是2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐二聚分子形成的单胞堆积结构示意图。

图3是多晶态的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐X-射线衍射（XRD）图谱。

具体实施方式

取1.00 g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，用15 mL乙醇和丙酮的等体积混合液溶解完全，滤去杂质，静置于特定房间进行缓慢挥发，48 h后得到单晶态的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐0.43g，收率43%。结晶的晶体是单斜晶系，空间群为P2₁/c，晶体的单胞参数：a = 6.074(11), b = 19.88(4), c = 9.230(16) ?, = 99.67(4), V = 1098(3) ?³, Z = 4, M_r = 221.10, D_c = 1.343 g/cm³, (MoK)= 0.553 mm, F(000) = 464, S = 0.988。单个分子通过的氢键形成一个二聚结构，如图1，图2是二聚分子形成的单胞堆积图。

  表 1

取1.00 g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，用5 mL热的乙醇和丙酮的等体积混合液溶解完全，趁热滤去杂质，冷却即析出多晶态的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐0.92g，收率92%，X-射线衍射（XRD）图谱见图3。从X-射线衍射图中提取峰（通过Bragg公式计算出来的d-值和峰强度来识别），这些峰如表1所示，并用下列定义以代替相对强度的具体数值：25-100（很强vs）；10-25（强s）；5-10（中强m）；1-5（弱w）。