[发明专利]载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种固体脂质纳米粒，特别涉及一种含有抗肿瘤及逆转多药耐药活性的姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒及制备方法，属于药品技术领域。

背景技术

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的高表达是肿瘤多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）最主要的机制。目前药剂学的研究热点是通过纳米药物载体来逆转MDR。近年来，固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）由于其独特的优势，成为一种极有发展前景的新型给药载体。SLN是一种以在体内可降解的、天然或合成的固体类脂材料作为载体，吸附或包裹药物而成的亚微型给药系统，粒径约在50-1000nm范围内，制备方法有高压乳匀法、微乳法、溶剂乳化蒸发法以及乳化蒸发-低温固化法等。

姜黄素（Curcumin，Cur），是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取出的主要活性成分。近年来，有关姜黄素抗肿瘤作用的研究越来越受到重视。目前姜黄素相关的专利有：固体分散体（CN100340238C,2007）、纳米粒（CN101711740A,2010）、自乳化制剂（CN101627969A,2010）、纳米混悬剂（CN102961368A,2013）、固体脂质纳米粒（CN102949344A,2013）等，在增加药物生物利用度、提高治疗效果方面具有显著效果，但姜黄素在体内作为P-gp的底物，易被排出细胞，故进一步抑制P-gp以增强其疗效仍是需要解决的问题。国内外针对P-gp抑制剂进行了广泛的研究，如维拉帕米、环孢素A等，但由于毒副作用大而限制了其临床应用。

胡椒碱（Piperine，Pip）被证实为许多药物生物利用度的增强剂，研究表明胡椒碱能够抑制P-gp的功能。故本专利将胡椒碱和姜黄素联合使用，意在通过胡椒碱抑制P-gp来减少姜黄素的外排，从而提高体内疗效。

近年来发现某些非离子型表面活性剂对P-gp有抑制作用，能够有效地逆转肿瘤细胞的多药耐药性，因而广泛用于抗肿瘤药物的传递系统中。本发明选择具有P-gp抑制作用的非离子型表面活性剂，如TPGS和Brij78作为制备固体脂质纳米粒的辅料，不仅增强了姜黄素和胡椒碱固体脂质纳米粒对肿瘤细胞耐药现象的逆转作用，同时提高了纳米粒的稳定性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种逆转多药耐药的姜黄素和胡椒碱固体脂质纳米粒及其制备方法，该方法工艺简单，操作简便；制剂具有溶解度高、稳定性好、生物利用度高，协同发挥药物疗效等特点。

为达上述目的，发明一种载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒，由以下重量百分比的组分制成：姜黄素0.1%～5%，胡椒碱0.1%～5%，固体脂质材料10%～70%，液态油相5%～30%，乳化剂10%～60%，余量为水。

脂质材料是决定载药量的重要因素，结晶性良好的脂质材料会形成严密完美的晶格，容纳药物的空间较小，而复杂的脂质材料可以形成大量缺陷的晶格，从而能够容纳更多药物，使得包封率增加。本发明的固体脂质纳米粒，其中优选所述固体脂质材料为甘油酯、磷脂、类固醇、蜡脂中的一种或两种以上任意比例的混合物。

进一步优选地，所述甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯(Compritol888)、单棕榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯中的一种或两种以上的混合物；所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；类固醇为胆固醇；所述蜡脂为微晶石蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯中的一种或两种以上的混合物。

本发明的固体脂质纳米粒，更优选所述固体脂质材料为单硬脂酸甘油酯和大豆卵磷脂，优选其质量比为1:（1～3）。

液态脂质对药物具有较强的溶解能力，且可插入晶格中取代固态脂质分子，破坏其晶格排列，降低结晶度，从而提高药物的包封率和载药量。本发明的固体脂质纳米粒，其中优选所述液态油相选自注射用大豆油、油酸山梨醇酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸、油酸乙酯中的一种，更优选油酸。