[发明专利]丹酚酸A在制备预防和治疗艾滋病脑病药物方面的应用

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及传统中药丹参的水溶性成分丹酚酸A的一个新用途，即丹酚酸A在制备预防和治疗艾滋病脑病药物方面的应用，尤其是在预防和治疗HIV-1Tat蛋白所致神经损伤药物方面的应用。

背景技术

艾滋病脑病，现又称为HIV相关神经认知功能紊乱（HAND，HIV-assotiated neurocognitive disorders），以运动、行为和认知障碍为特征，近期根据病情严重程度被分为三种形式：无症状神经认知功能损伤（Asymptomatic neurocognitive impairment,ANI），轻度神经认知功能紊乱 (mild neurocognitive disorder, MND)和HIV相关痴呆( HIV associated dementia, HAD)。

HIV-1造成神经损伤的详细机制有待深入研究，但可以肯定的是HIV-1具有神经毒性的蛋白通过直接或间接的形式损伤神经元，是HAND发病的根本原因。HIV在感染15天后就可进入CNS（central nervous system，CNS），穿越血脑屏障的单核细胞释放病毒颗粒，然后感染脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞。与CNS病毒载量相比，HAD症状与神经元丢失、损伤关系更紧密（Kaul  M, HIV-1  infection  and  AIDS:    consequences  for  the central nervous system. [J].Cell Death Differ 2005; 12 (Suppl 1) ），其损伤可分为直接损伤和间接损伤。直接损伤指HIV蛋白可以直接诱导神经元凋亡，减少神经树突和树突棘数量、损伤突触连接；间接损伤指由HIV感染的小胶质细胞或星形胶质细胞损伤神经元功能和神经再生（Kathryn A. HIV-Associated Neurocognitive Disorder: Pathogenesis and Therapeutic Opportunities. J neurimmune pharamac，2010，5:294-309; Hazleton  JE. Novel  mechanisms  of  central  nervous  system  damage  in  HIV infection.HIV AIDS (Auckl). 2010，2:39-49）。神经再生与HAND发生也有关系；宿主因素对HAND发生也有影响。

Tat是HIV-1 基因组编码的蛋白，具有神经毒性，是诱导HAND发生的重要因素。Tat可以通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体诱导神经元凋亡（Eugenin EA. HIV-tat induces formation of an LRP-PSD-95-NMDAR-nNOS complex that promotes apoptosis in neurons and astrocytes. Proc Natl Acad Sci. 2007，104(9):3438–3443）；Tat还可以诱导星形胶质细胞凋亡，而星形胶质细胞对神经元有支持、营养和保护作用，其丢失和无能对神经损伤有重要作用；另外，Tat和HIV编码的Gp120蛋白还能够刺激小胶质细胞和星形胶质细胞释放TNF-α、IL-1β破坏血脑屏障使更多的病毒或感染细胞进入脑内。Gp120且能通过神经元表面的CXCR4和CCR5直接诱导其凋亡； HIV的LTR、Nef、Vpr都有神经毒性，但现有研究结果表明其神经毒性可能远小于Tat和Gp120（Jayadev  S. Host  and  viral  factors  influencing  the  pathogenesis  of  HIV-associated  neurocognitive disorders.J Neuroimmune Pharmacol. 2009，4(2):175-89）。