[发明专利]阿戈美拉汀三维网状立体构型的透皮给药制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀载透皮给药制剂及制备方法。

背景技术

抑郁症是心境障碍的一个亚型，患者通常具有情绪低落、兴趣或愉快感丧失、精力不济或疲劳及躯体症状（如睡眠障碍）等典型表现。可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。多数病例有反复发作倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。

抑郁症患者中，至少有10%的患者伴有躁狂症状发作，此时应诊断为双向障碍。另外我们常说的抑郁症，其实是指临床上的重症抑郁症（major depression）,人群中有16%的人在一生的某个时期会受其影响。患抑郁症除了会付出严重的感情和社会代价之外，经济代价也是巨大的。据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第四大疾患，预计到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。中国目前抑郁症的患病率约为3%～5%，抑郁症患者估计有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20%。而在现有抑郁症患者中，只有不到10%的人接受了相关药物治疗。抑郁症作为高速发展的现代经济的“副产品”，已经越来越广泛地影响着人们的生活。

阿戈美拉汀作为全球首个褪黑素M受体激动剂，即为褪黑素的萘生物(电子)等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。它是一个下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的5-HT受体竞争性拮抗活性，显现出一种MASSA(褪黑素激动剂和选择性5-HT拮抗剂)的新型药理学特性。它可模拟褪黑素的作用，又具有独特的作用方式，是治疗生理节律紊乱性疾病(如睡眠障碍/抑郁症)的极具前途的候选药物。阿戈美拉汀是一种新型的抗抑郁药，为褪黑激素受体激动剂和五羟色胺2C（5-HT_2C）受体拮抗剂，是首个褪黑素类抗抑郁药，其为抑郁症治疗领域中的新的突破。

阿戈美拉汀（Agomelatine）为白色或类白色结晶性粉末，化学名为N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，分子式为C₁₅H₁₇NO₂,分子量：243.3，结构式为：

阿戈美拉汀在乙醇、四氢呋喃、醋酐和甲醇中易溶，在冰醋酸、乙腈、乙酸乙酯和丙酮中溶解，在二氯甲烷中微溶，在甲苯中极微溶解，在水、磷酸盐缓冲液（pH5.0、6.0、6.8、7.4）中几乎不溶。现有的增加药物溶解度的方法有很多，如固体分散技术，纳米技术，加入表面活性剂等，或者将药物成盐等等。

阿戈美拉汀现有的剂型为法国施维雅公司研发的口服片剂，其产品现已进口，商品名为维度新，但价格昂贵，每天睡前口服给药一次。值得注意的是通过口服途径给药的阿戈美拉汀在人体内的生物利用度低，并且在同一个体内以及在不同个体之间的生物差异相当大。且由于阿戈美拉汀剂型单一，存在及其显著的肝首过效应和胃肠道消除，口服片剂最终人体生物利用度仅为3%-4%。并且，口服给药对精神病人十分不便，其患者依从性需要极大提高，因此有必要对现有剂型进行改良或者选择适宜的给药方法，制备出释药速度恒定、生物利用度高、毒副作用小的给药剂型，这就需要科研人员通过创新性的研究。

W02007116136A1公开了一种用于治疗广泛性焦虑症的药物组合物，该药物组合物包含阿戈美拉汀及其水合物、各种晶体形式和可药用酸或碱的加成盐中的一种，和可药用赋形剂。专利CN101991559A公开了一种阿戈美拉汀胶囊药物组合物制剂及其制备方法；其特征在于制成1000粒的配方组成如下：阿戈美拉汀15-30g、甘露醇70-140g、微粉硅胶0.5-1g、10%预胶化淀粉溶液适量。CN102218050公开一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀和辅料组成，其中原料阿戈美拉汀是微粉化的阿戈美拉汀。CN1287780C公开了包含阿戈美拉汀的可在口中分散的药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀，和由干燥的乳糖颗粒状淀粉所组成的颗粒，其中乳糖、淀粉的比为90/10至25/75。CN1981752公开了阿戈美拉汀的固体包衣制剂，此为一种可在口中分散的药物组合物，其特征在于阿戈美拉汀可位于口中分散制剂的赋形剂的中心层或者中心核。以上两个专利都是采用直接压片法制备口腔崩解片，这种口腔崩解片可能提高阿戈美拉汀在人体中的生物利用度，但是要在口腔中直接崩解释放，有可能导致药物的不良口感，降低患者的依从性。