[发明专利]一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法

权利要求书

1.一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）向溶解有1,4,7-三氮杂环辛烷I的有机溶剂中缓慢滴加溴乙酸叔丁酯，所述溴乙酸叔丁脂与1,4,7-三氮杂环辛烷I的摩尔比为2.1:1～2.3:1，在0～30℃、搅拌条件下进行反应，反应完成后，蒸干所述有机溶剂，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II；

（2）在室温下，将摩尔比为1:1-1:1.2的1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与4-硝基苄基溴在无水乙腈中进行反应，反应完成后，蒸干无水乙腈，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III；

（3）将所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III在酸溶剂中进行脱羧基保护基团的反应，反应完成后，蒸干所述酸溶剂，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV；

（4）在10%Pd/C催化剂的存在下，用氢气还原所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V；

（5）将所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V溶解于氯仿和水的混合溶剂中，加入碳酸钙，再缓慢加入硫光气，在室温、搅拌条件下进行反应，反应完成后，抽干所述混合溶剂得到粗品，所述粗品经HPLC制备分离得到所述双功能螯合剂p-SCN-NODA；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。

3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，在步骤（1）中，蒸干所述有机溶剂后，将残留物用水溶解，用0.1-1M的HCl调节pH至3.0-3.5，加入无水乙醚将杂质萃取去除，再向萃取后剩余的水相中加入0.1-1M的NaOH至溶液呈乳白色，用二氯甲烷萃取两次，对二氯甲烷萃取液进行浓缩，浓缩后的萃取液经过静置重结晶制备得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II。

4.如权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，在步骤（2）中，蒸干无水乙腈后，将残余物用二氯甲烷溶解，再加入无水乙醚，经过静置重结晶得到1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III；其中所述二氯甲烷与无水乙醚的体积比为1:1～1:2。

5.如权利要求1-4任一所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述酸溶剂为三氟乙酸。

6.如权利要求1-5任一所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述Pd/C催化剂的用量为1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV的质量的2%～6%。

7.如权利要求1-6任一所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述氢气的压力为0.1～0.5MPa。

8.如权利要求1-7任一所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，所述1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V与硫光气的摩尔比为1:1.3～1:2.6。

9.如权利要求1-8任一所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，所述混合溶剂中氯仿和水的体积比为1:1～3:1。

10.如权利要求1-9任一所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，所述碳酸钙与1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V的摩尔比为1：1.5。