[发明专利]稠合吖啶衍生物及其药物组合物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种新的稠合吖啶衍生物及其制备方法和应用以及由其制备的药物组合物及应用。

背景技术

吖啶的商业使用历史超过100年，最早用于临床是在1913年3，6-二氨基吖啶用于抗感染。直到1961年，提出了嵌插结合的概念，吖啶才开始了其抗肿瘤征程。吖啶是抗肿瘤药物中最受重视的一类结构，原因有两点：一是吖啶的线型三环芳香平面结构意味着它是很好的DNA嵌入剂；二是吖啶的改造，比如改变中间杂环上的侧链，就可以得到具有不同生物学活性乃至作用机制的化合物[Belmont.P.；Constant，J.F.；Demeunynck，M.Chem.Soc.Rev.，2001，30，70-81]；[Martinez，R.；Chacon-Garcia，L.Curr.Med. Chem.，2005，12，127-151]；[Belmont，P.；Dorange，I.Expert Opin.Ther.Patents，2008，18，1211-1224]。

吖啶类化合物的作用靶点主要包括拓扑异构酶I/II、端粒酶、微管蛋白、ABCG2/P-gP以及蛋白激酶等。其中氨吖啶(amsacrine，m-AMSA)和DACA是最早用于抗肿瘤治疗的吖啶类化合物，也是受关注的两种吖啶类拓扑异构酶抑制剂[Lagutschenkov，A.；Dopfer，O.J.Mol.Spectrosc.，2011，268，66-77]；[Cholewiski，G.；Dzierzbicka，K.；Koodziejczyk，A.M.Pharm.Rep.，2011，63305-336]；[Kaur，J.；Singh P. ExpertOpin.Ther.Pat.，2011，21，437-454]。

m-AMSA于1976年开始用于白血病治疗，是第一个合成的DNA嵌入剂，也是第一个被证明作用机制是形成DNA-topo II-嵌入剂三体复合物。现在用于急性白血病和恶性淋巴瘤的治疗，对实体瘤活性低[Lang X.et al.Bioorg.Med.Chem.2013，21，4170-4177]。

DACA则是topo I/topo II的双重抑制剂[Crenshaw，J.M.；Graves，D.E.；Denny，W.A.Biochemistry1995，34，13682-13687]。

此外，吖啶还可与其他结构通过多胺连接臂相连得到杂二聚体，增加与DNA的亲和力[Yang，X.-1.；Robinson，H.；Gao，Y.-G.；Wang，A.H.J.Biochemistry-Us，2000，39(36)，10950-10957]。

Huang和Shi等人公开了一种合成吡咯并[2，3，4-kl]吖啶-1(2H)-酮的方法[Wang，H.；Li，L.；Lin，W.；Xu，P.；Huang，Z.；Shi D.Org.Lett.，2012，14，4598-4601.]，Wang和Ji等人也合成了类似的化合物[Hao，W-J.；Wang，J-Q.；Xu，X-P.；Zhang，S-L.；Wang，S-Y.；Ji，S-J.J.Org.Chem.2013，78，12362-12373.]，但均未涉及生物活性。

发明内容

本发明采用1，3-环己二酮、靛红为主要原料、一釜合环形成新的稠合吖啶衍生物，该化合物具有抗肿瘤活性。

本发明的目的是提供新的稠合吖啶衍生物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物。

本发明的另一个目的是提供上述稠合吖啶衍生物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供上述稠合吖啶衍生物的应用。

本发明的再一个目的是提供含有上述稠合吖啶衍生物的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供上述药物组合物的应用。

本发明是通过如下技术方案而实施：

一方面，本发明提供了新的稠合吖啶衍生物，即式(I)化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：

其中，_n为0至6的整数，优选地为1、2或3；

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉各自独立的选自氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、或氰基；