[发明专利]一种含伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮复方长效微球驱虫药

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方驱虫兽药的制剂制备，具体涉及兽药原料为伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮，药用辅料为聚乳酸，制备成缓释、长效注射抗寄生虫兽药。

背景技术

畜禽类寄生虫药物一直是兽药研究界关注的热点之一，开发疗效好、作用持久、副作用小、无残留的广谱抗寄生虫药物是农业部重点攻关课题。我国大多数动物饲养环境差，动物寄生虫容易滋生，经调查大约有2000多种寄生虫，因为寄生虫疾病给我国畜牧业带来的损失巨大。美国养牛业因线虫和寄生虫导致的损失为每年40亿美元，澳大利亚的养羊业因蠕虫病每年损失2.2亿澳元，而全球每年因为巴贝丝虫病的经济损失达70多亿美元。从已有的单疗效抗寄生虫兽药中筛选并进行复方组合，是目前常用的最好佳方式。伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮是常用兽药中疗效和应用最好的几种。

伊维菌素是Merk公司对最优良的广谱抗寄生虫药物阿维菌素进行结构改造得到的一个更加广谱、高效、高安全性的衍生物，同时还有不产生耐药性和能同时杀灭体内外寄生虫(马广鹏，张龙现，齐萌，巨大经济损失及其公共卫生防控漏洞-对动物寄生虫病危害性的重新审视.中国动物保健.2009,(7): 32-37. Brown CGD. Dynamics and impact of tick borne diseases of cattle, Tropical animal Health and Production, 1997, (29): 1-3.)。

丙硫亚砜是丙硫咪唑的氧化物，其前体为丙硫咪唑，其盐酸盐在水和某些醇类中的溶解度很高。它在家畜寄生虫防治和农用杀菌剂方面显示了其潜在的应用前景：(1)由于其水溶性好，为此，可制备成更多的剂型满足不同的需求。(2)吸收好，生物利用度高，这是丙硫咪唑所不及的。其作用机制为通过影响寄生虫体内多种生化代谢途径，可迅速有效杀死虫体(Horton J. Albendazole: a broad spectrum anthelminthic for treatment of individuals and populations. Curr Opin Infect Dis, 2002, 15(6):599-608. Fenton LD, Morris DL. The management of hydatid disease of the liver. Trop Doct. 1997, 27(2):87-88.)。

吡喹酮是一种杂环吡嗪异喹啉化合物，其在抗血吸虫方面有着良好的效果。具有高效、低毒的优点，在安全度方面表现特别优异。但是，其特殊的结构有表现出首过效应大、生物利用度低的缺点（钱明心，刘约翰，王小根. 左旋吡喹酮在体内的药物动力学.中国药理学通讯，1985,5(3):62-63. 林孝甫，毛官元，张圣虎. 肌肉注射吡喹酮治疗奶牛的血吸虫病. 中国兽医杂质,1991,3(17)40-41.）。

综上所诉，伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮的抗寄生虫活性都很优良、且毒副作用小，但是相对于两千多种寄生虫，以上药物单一使用难以大范围杀死多种虫类。联合用药对于野外大面积、大范围使用有极大的不方便。为此，开发出一种复方，能同时含有以上三种活性成分，且能有广谱、长效的注射剂抗寄生虫兽药是非常必要的。

为了克服单一用药和普通联合用药的缺点，本发明创新采用独特的微球制备技术，工艺简单，操作容易和环保的路线，以聚乳酸为药用载体辅料，有机溶剂溶解原料药。经过筛选和优化，建立合适的各种原辅料比例和制备最佳工艺，制备出符合缓释注射剂使用的含伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮的药物微球。可以应用于各种抗寄生虫兽药缓释剂。

本发明特征之处在于：（1）筛选出了原料药复方组，包括伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮。（2）根据三种原料药的抗寄生虫特性和药理、药效特点，其使用比例为10：5：3。（3）以聚乳酸为药物载体，聚乳酸用量为原料药的5-10倍。（4）采用溶剂挥发、高速搅拌和冷冻干燥等核心工艺制备含药微球。以上从操作简单性、流程可控制性等方面都适于工业化生产之路线。

发明内容

本发明需要解决的核心问题是克服国内外现有抗寄生虫药广谱性差、药效维持时间短等缺点，建立同时包含最好的三种抗寄生虫药的复方药物微球，从而用于制备广谱、长效、低毒和方便使用的抗寄生虫药物。

本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图。