[发明专利]一种含10%以上异构体缬沙坦的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缬沙坦的精制方法，属于医药化工领域。 

技术背景

缬沙坦(Valsartan)是一种口服有效的特异性的血管紧张素II(AT1)受体提起拮抗剂，化学名N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngII与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20,000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。 

缬沙坦(Valsartan)在合成过程中受到反应条件的影响部分产物会消旋得到非药用构型D型缬沙坦。生产中通过析晶方式得到异构体小的缬沙坦，同时析晶结束后母液中异构体高达10％以上(HPLC检测面积归一法)，目前没有文献很好的从异构体这么高的母液中回收药用构型的缬沙坦。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种含10％以上异构体缬沙坦的精制方法，该方 法包括以下步骤： 

1)在含10％以上异构体的缬沙坦中加入溶剂溶解，然后加入一定量的无机碱，成盐后有固体析出，过滤后得到滤液，滤液蒸除掉有机溶剂。 

2)滤液调酸，使用有机溶剂提取，浓缩大部分有机溶剂后，冷却析晶，得到产品。 

在该方法中步骤1)中所用的溶剂选自乙腈／水、丁酮／水、丙酮／水、甲醇／水、四氢呋喃／水中的任意一种；所用的无机碱选自NaOH、KOH、LiOH·H₂O、Ba(OH)₂·8H₂O、Ca(OH)₂中的任意一种。 

步骤1)中所用的溶剂量与缬沙坦的比例为1.0～8.0ml／g；所用的无机碱与缬沙坦的摩尔比为1.1～5；所述中水的量与缬沙坦的比例为2.0～10.0ml／g。 

在该方法步骤2)中所用的酸可为任意无机酸或有机酸，即可选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸以及甲酸、乙酸、乙二酸等有机酸中的任意一种；所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的任意一种。 

步骤2)中调酸范围为PH调至0.5～4.0。 

本发明提供的精制方法具有显著降低D型异构体的优点，一次精制可将D型异构体有效降至0.5％以下，且收率高达40％以上，回收成本低，最重要的是使得从高异构体的缬沙坦中回收药用构型的缬沙坦得以实现。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。 

实例1： 

50ml单口瓶中加入15g含异构体22％的缬沙坦，加入乙腈30ml，搅拌溶清待用； 

在250m1四口瓶中加入NaOH2g和40ml水，搅拌溶清后，滴加上述配置好的缬沙坦乙腈溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加6N盐酸调PH至2.0，使用50ml乙酸乙酯萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉乙酸乙酯10ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥 得到固体7.1g，收率47％，检测异构体为0.65％。 

实例2： 

50ml单口瓶中加入15g含异构体19％的缬沙坦，加入丁酮40m1，搅拌溶清待用； 

在250ml四口瓶中加入KOH2.3g和60ml水，搅拌溶清后，滴加上述配置好的缬沙坦丁酮溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加乙二酸调PH至0.5，使用50ml甲苯萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉甲苯10ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到固体5.3g，收率35％，检测异构体为0.45％。 

实例3： 

50ml单口瓶中加入15g含异构体31％的缬沙坦，加入丙酮25ml，搅拌溶清待用； 

在250ml四口瓶中加入LiOH·H₂O2.2g和70ml水，搅拌溶清后，滴加上述配置好的缬沙坦丙酮溶液，降温至0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，滤液减压蒸除掉有机溶剂，加20％硫酸调PH至3.0，使用70ml二氯甲烷萃取，使用无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩掉二氯甲烷40ml，降温至-5℃搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到固体6.2g，收率41％，检测异构体为0.46％。 

实例4： 

50m1单口瓶中加入15g含异构体19％的缬沙坦，加入甲醇20ml，搅拌溶清待用；