[发明专利]作为T790变异抑制剂的嘧啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及激酶抑制剂，具体涉及作为由于T790M变异引起的耐药性抑制剂的一种嘧啶衍生物。

背景技术

蛋白激酶在细胞信号传导中具有重要作用。它能将磷酸基团从ATP或GTP转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，从而引发一系列生化反应。表皮生长因子(EGFR)是一类研究较多的酪氨酸激酶，它们在多种肿瘤中有高表达。它们的表达与癌细胞增殖，转移等现象有关。因此以表皮生长因子(EGFR)为靶点的抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究的重要方向之一。

现在市场上有两类EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可逆型和不可逆型抑制剂。作为第一代酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)是非常有效的治疗非小型细胞肺癌的可逆型抑制剂，但它们在临床上的应用都逐渐地表现出耐药性。在表现出耐药性的病人中，绝大多数表现为T790M突变。不可逆型抑制剂如BIBW2992、PF0299804虽然能对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药性，但这些不可逆抑制剂药物的低选择性导致了药物剂量的限制，从而限制了它们的药效性和广泛的应用性。

因此,尚需一种高药效、高选择性的药物来治疗T790M引起的耐药性肿瘤。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高药效、高选择性的药物，能够对抗T790M突变。

本发明的第一方面，提供一种嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，所述嘧啶衍生物的结构如下式I所示：

式中，

A、B独立地为-N-或-CH-；

W为-NH-；

R¹为C₁-C₈直链或支链烷基、或取代的C₁-C₈直链或支链烷基；

R²为C₁-C₈直链或支链烷基、C₁-C₈直链或支链烷氧基、取代的C₁-C₈直链或支链烷基、或取代的C₁-C₈直链或支链烷氧基；或R²为选自下组的基团并与W连接成环：C₁-C₈直链或支链亚烷基、C₁-C₈直链或支链亚烷氧基、取代的C₁-C₈直链或支链亚烷基、取代的C₁-C₈直链或支链亚烷氧基；

R³为H、F、Cl、Br、I、C₁-C₈直链或支链烷基、或取代的C₁-C₈直链或支链烷基；

R⁴为C₁-C₈直链或支链烷基、取代的C₁-C₈直链或支链烷基、或-C(=O)R⁵，R⁵为C₁-C₈直链或支链烷基、取代的C₁-C₈直链或支链烷基，

其中，各取代是指烷基上的H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I。

在另一优选例中，当A为-N-，R²与W连接成环或为-CF₂。

在另一优选例中，当A为-CH-，R²与W连接成环。

在另一优选例中，A为-CH-；R²为CF₂H或CF₂CH₃或CF₃。

在另一优选例中，R¹为C₁-C₆直链或支链烷基、或取代的C₁-C₆直链或支链烷基。