[发明专利]用于生物和化学分析的集成式传感器阵列

说明书

本申请是申请日为2009年10月22、申请号为200980151407.1、发明名称为“用于生物和化学分析的集成式传感器阵列”的专利申请的分案申请。

相关申请

本申请在35U.S.C.§119(e)下要求分别在2008年10月22日、2008年11月4日和2009年1月22日提交的美国临时申请61/196953、61/198222、61/205626的优先权，并在35U.S.C.§120下要求2009年5月29日提交的美国非临时申请12/474897和12/475311的优先权，它们的所有内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容一般地涉及用于进行化学测量的半导体芯片，更具体地，涉及用于监测一种或多种分析物的单芯片ISFET阵列(和单芯片ISFET阵列的阵列)。

背景技术

生物和化学分析物的快速且准确的测量在许多领域中是重要的，所述领域从诊断到工业过程控制、环境监测、科学研究。化学敏感的（特别是离子敏感的）场效应晶体管(分别是“chemically-sensitive field effect transistor,chemFET”和“ion-sensitive field effect transistor,ISFET”)已经被用于这样的测量许多年，例如Bergveld,Sensors and Actuators,88:1-20(2003);Yuqing等人,Biotechnology Advances,21:527-534(2003);等。最近，已经尝试使用集成电路技术来制造这种传感器的阵列，以得到使用单个装置进行的空间上分散的且多分析物的测量，例如，Yeow等人,Sensors and Actuators B44:434-440(1997);Martinoia等人,Biosensors &Bioelectronics,16:1043-1050(2001);Milgrew等人,Sensors and Actuators B103:37-42(2004);Milgrew等人,Sensors and Actuators B,111-112:347-353(2005);Hizawa等人,Sensors and Actuators B,117:509-515(2006);Heer等人,Biosensors and Bioelectronics,22:2546-2553(2007);等。这样的努力面临几个困难的技术挑战，特别当ISFET传感器阵列具有超过数千个传感器元件的规模和超过数百个传感器元件/mm²的密度时。这样的挑战包括使用在该阵列内的传感器之间具有均一性能特征的传感器元件制备大规模阵列，和用能产生信号的微米级足迹（footprint）制备传感器元件，所述信号可在来自传感器阵列自身和流控系统（其将反应物或含有分析物的样品运输至阵列）的许多噪声源的背景之上被检测到。对于包含具有电荷敏感组件（诸如浮动栅（floating gate））之传感器元件的ISFET阵列，前一个挑战由于俘获在这些组件中或其附近的电荷的积累而恶化，所述积累是半导体制造技术的常见副产物。后一个挑战由于下述要求恶化：即目标分析物直接地或间接地产生带电荷物质，所述物质积累在ISFET传感器的电荷敏感组件处或之上。在非常密集的阵列中，扩散、分析物或其代用物反应性、来自邻近传感器的交叉污染，以及样品流体中的电噪声，都可以不利地影响测量。克服了这些挑战的大规模ISFET阵列的可用性在上述领域将是非常有用的，特别是在需要非常高度平行的多路化学测量的情况下，诸如在基因组的大规模遗传分析中。

发明内容

本发明的一些方面部分地涉及chemFET（或更具体地ISFET）的大阵列，其用于监测反应（包括例如核酸(例如，DNA)测序反应），所述监测基于监测在反应过程中存在、产生或使用的分析物。更一般地，包括chemFET的大阵列在内的阵列可以用于检测和测量在众多化学和/或生物学过程(例如，生物学或化学反应、细胞或组织培养或监测、神经活性、核酸测序等)中多种分析物(例如，氢离子、其它离子、非离子分子或化合物等)的静态和/或动态的量或浓度，其中基于这样的分析物测量可以得到有价值的信息。这样的阵列可以用于检测分析物的方法中和/或用于通过阵列中传感器表面处的电荷变化（通过带电荷的产物的直接积累，或通过与目标分析物的浓度或存在有关的带电荷物质的间接产生或捕获）来监测生物或化学过程的方法中。在许多实现方式和应用中例证了本发明，它们中的一些总结在下面。